Aflibercept (Zaltrap) toegevoegd aan een chemo combinatie van fluorouracil - 5-FU, leucovorine en irinotecan (FOLFIRI) verbetert de overleving en progressievrije tijd met 1,5 maand copy 1

8 oktober 2012: Bron: J Clin Oncol 2012

Aflibercept (merknaam Zaltrap) toegevoegd aan een chemo combinatie van fluorouracil - 5-FU, leucovorine en irinotecan (FOLFIRI) verbetert de overleving en progressievrije tijd bij patiënten met uitgezaaide darmkanker die eerder behandeld waren met chemo - oxaliplatin. Aldus een grote langjarige gerandomiseerde fase III studie van Belgische onderzoekers uit Leuven.

Aflibercept (Zaltrap) is een angiogenesremmer zoals ook Avastin - bevacizumab dat is. Opvallend dat de cijers van ziektevrije tijd en overall overleving - maximaal 1,5 maand overlevingswinst - nagenoeg hetzelfde zijn als bij Avastin. Evenals de soms ernstige bijwerkingen en kansen op dodelijke inwendige bloedingen waarvoor de FDA ook waarschuwt, ook bij deze angiogeneseremmer.

Resultaten:

Aan de studie namen 1.226 patiënten met uitgezaaide darmkanker deel. Alle patiënten hadden progressie van hun ziekte na de behandeling met een op oxaliplatine gebaseerd chemo regiem - FOLFOX.
Zij werden willekeurig ingedeeld voor een groep die FOLFIR kregen met aflibercept of placebo om de twee weken tot zich weer ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit voordeed.
De respons op de behandeling was 19,8% met aflibercept en een respons van 11,1% met placebo. Let wel alle patiënten kregen sowieso chemo. In de ene groep reageerde dus 80,2 % en in de andere groep 88,9 % niet op de behandeling. Ook dit is vergelijkbaar met de cijfers die Avastin - bevacizumab gemiddeld geeft aan respons.

De mediane overlevingstijd was welgeteld 1,5 maand - 6 weken langer in de aflibercept groep (13,50 versus 12,06 maanden) tegenover de groep met alleen chemo. De onderzoekers noemen dit statistisch significant. Voor alle duidelijkheid een winst van 6 weken voor 10% van de deelnemers uit de groep met chemo plus aflibercept. Kijkend naar de bijwerkingen, zie verderop in dit artikel dan kun je je toch afvragen of de keuze voor deze behandeling wel de juiste is, gezien de verwachte winst van de behandeling afgezet tegen de vermindering van kwaliteit van leven. Een niet-toxische aanpak of immuuntherapeutische aanpak zou dan wel eens voor veel betere resultaten kunnen zorgen. Zie o.a. studies over PSK bij darmkanker.

Er was volgens de onderzoekers ook een significante verbetering in de mediane progressievrije overleving (6,90 versus 4,67 maanden). Deze effecten werden gezien in alle subgroepen, waaronder ook patiënten die eerder behandeld waren met Avastin - bevacizumab. De onderzoekers zeggen er niet bij hoe zij denken dat dit is te verklaren. Dat de ene angiogeneseremmer alsnog voor een langere progressievrije tijd zorgt tegenover de andere angiogeneseremmer wordt zonder kritische noot toegeschreven aan het onderzochte middel. Als leek denk ik dan zouden er dan toch andere factoren een rol spelen? Zouden sommige patienten misschien andere middelen erbij gebruiken? Of zou de rustperiode van even geen chemo het lichamelijk welzijn van de patiënten dusdanig hebben doen toenemen dat de patienten weer wat beter chemo konden verdragen?

De onderzoekers wijzen erop dat de veel voorkomende bijwerkingen geassocieerd met FOLFIRI, zoals diarree, stomatitis, infectie, neutropenie en neutropenische complicaties, werden versterkt toen FOLFIRI werd toegediend in combinatie met aflibercept. Anti VEGF behandeling gerelateerde toxiciteit zoals hoge bloeddruk en mucosale bloedingen kwamen ook vaker voor in deze groep. Wegens bijwerkingen staakten 26,8% van de patiënten in de aflibercept groep de behandeling tegenover 12,1% van de met placebo behandelde patiënten.

De FDA heeft bij de goedkeuring van aflibercept. - Zaltrap uitdrukkelijk vermeld dat dit medicijn geleverd moet worden met op de doos een waarschuwing aan de professionals in de gezondheidszorg dat dit geneesmiddel ernstige en soms fatale bloedingen kan veroorzaken, waaronder gastro-intestinale bloedingen. aflibercept. - Zaltrap kan ook wondgenezing tegenwerken.

Het onderzoek werd volledig gefinancierd door de producent van aflibercept. - Zaltrap het farmaceutische bedrijf Sanofi SA en Regeneron Pharmaceuticals Inc.

Hier het abstract van de studie: Addition of Aflibercept to Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously Treated With an Oxaliplatin-Based Regimen waarvan het volledige studieverslag tegen betaling is in te zien.

Aflibercept in combination with FOLFIRI conferred a statistically significant survival benefit over FOLFIRI combined with placebo in patients with metastised colerectal cancer - mCRC previously treated with oxaliplatin.

Published online before printSeptember 4, 2012, doi:10.1200/JCO.2012.42.8201JCO September 4, 2012JCO.2012.42.8201

Addition of Aflibercept to Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously Treated With an Oxaliplatin-Based Regimen
Eric Van Cutsem⇓, Josep Tabernero, Radek Lakomy, Hans Prenen, Jana Prausová, Teresa Macarulla, Paul Ruff, Guy A. van Hazel, Vladimir Moiseyenko, David Ferry, Joe McKendrick, Jonathan Polikoff, Alexia Tellier, Rémi Castan and Carmen Allegra
+ Author Affiliations

Eric Van Cutsem and Hans Prenen, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium; Josep Tabernero and Teresa Macarulla, Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spain; Radek Lakomy, Masaryk Memorial Cancer Institute, Brno; Jana Prausová, Fakultni nemocnice v Motole, Prague, Czech Republic; Paul Ruff, University of Witwatersrand Faculty of Health Sciences, Johannesburg, South Africa; Guy A. van Hazel, University of Western Australia, Western Australia; Joe McKendrick, Monash University, Victoria, Australia; Vladimir Moiseyenko, Oncology Research Institute Na.NN.Petrov, St Petersburg, Russian Federation; David Ferry, Russells Hall Hospital, Dudley, West Midlands, United Kingdom; Jonathan Polikoff, Oncology Research, San Diego, CA; Alexia Tellier and Rémi Castan, Sanofi, Vitry-sur-Seine, France; and Carmen Allegra, University of Florida, Gainesville, FL.
Corresponding author: Eric Van Cutsem, MD, PhD, University Hospital Gasthuisberg, Digestive Oncology Unit, Herestraat 49, 3000 Leuven, Belgium; e-mail: eric.vancutsem@uz.kuleuven.ac.be.
Abstract

Purpose
Treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC) commonly involves a fluoropyrimidine-based chemotherapy regimen such as infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) or fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin, often combined with bevacizumab or an epidermal growth factor receptor monoclonal antibody. We studied the effect of adding the novel antiangiogenic agent aflibercept (also known as ziv-aflibercept in the United States) to FOLFIRI in patients with mCRC previously treated with oxaliplatin, including patients who received prior bevacizumab.

Patients and Methods
Patients were randomly assigned to receive aflibercept (4 mg/kg intravenously; 612 patients) or placebo (614 patients) every 2 weeks in combination with FOLFIRI. Treatment was administered until disease progression or unacceptable toxicity. The primary end point was overall survival.

Results
Adding aflibercept to FOLFIRI significantly improved overall survival relative to placebo plus FOLFIRI (hazard ratio , 0.817; 95.34% CI, 0.713 to 0.937; P = .0032) with median survival times of 13.50 versus 12.06 months, respectively. Aflibercept also significantly improved progression-free survival (PFS; HR, 0.758; 95% CI, 0.661 to 0.869; P < .0001), with median PFS times of 6.90 versus 4.67 months, respectively. The effects on overall survival and PFS exhibited a consistent trend across prespecified subgroup analyses, including bevacizumab pretreated patients. Response rate was 19.8% (95% CI, 16.4% to 23.2%) with aflibercept plus FOLFIRI compared with 11.1% (95% CI, 8.5% to 13.8%) with placebo plus FOLFIRI (P = .0001). Adverse effects reported with aflibercept combined with FOLFIRI included the characteristic anti–vascular endothelial growth factor effects and also reflected an increased incidence of some chemotherapy-related toxicities.

Conclusion
Aflibercept in combination with FOLFIRI conferred a statistically significant survival benefit over FOLFIRI combined with placebo in patients with mCRC previously treated with oxaliplatin.

Received March 5, 2012.
Accepted June 14, 2012.

darmkanker, complementair, PSK, angiogeneseremmer, Avastin, bevacizumab, PSP, complementair, immuuntherapie