EOquin - E09 lijkt veelbelovend medicijn tegen blaaskanker, aldus Nederlandse studie resultaten uit fase I/II studie. En hyperthermie geeft extra goede resultaten voor vooral EO9

15 december 2011: inmiddels zijn met EOquin - apaziquone enkele studies met patiënten gedaan met wel goede resultaten. Als u hier klikt kunt u tegen betaling een volledig studierapport inzien van een review van de gedane studies Informatie is te verkrijgen bij de Radboud bij dr. Witjes: F.Witjes@uro.umcn.nl

+31 24 361 6712; +31 24 354 1031

Read More: http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1517/13543784.17.7.1085%20

¹Radboud University Nijmegen Medical Centre, Department of Urology (659), PO Box 9101, 6500 H.B Nijmegen, The Netherlands +31 24 361 6712; +31 24 354 1031; F.Witjes@uro.umcn.nl

8 maart 2005: Bron: NDDO

Informatie toegevoegd per 1 april 2005:

Van onze contactpersoon bij de NDDO kregen we onderstaand bericht toegestuurd. Een mooi resultaat wordt gemeld van EO9 = EOquin, een afgeleid middel van de chemo mitomycin-C (MMC), uit een fase I/II studie bij 53 deelnemende blaaskankerpatiënten. Bij 37 van de 53 patiënten (70 %) verdwenen de tumoren na een behandeling van 6 weken. Er zijn tot heden geen bijwerkingen waargenomen. 7 patiënten uit een eerdere fase I studie zijn al tot meer dan 2 jaar tumorvrij. Wel wordt erbij opgemerkt dat bij blaaskanker een recidief heel erg vaak voorkomt en de studie nog lang niet is afgelopen.
Er zijn meer natuurlijke middelen bij blaaskanker, lees ook de informatie over bv. Zhuling ook uit een fase III studie, zie hierboven, of lees de vele studies die gedaan zijn met BCG - Bacillus Calmette-Gue´rin - als succesvolle immuuntherapie bij blaaskanker.

Eerst konden we geen studieverslag vinden op internet waarin gelezen kan worden hoe de studie is opgezet en met welke patiënten enz. Maar de studie is nog lang niet voltooid en daarom is er geen volledig studieverslag beschikbaar. Wel hebben we inmiddels een abstract van de studie gekregen via de NDDO, zie verderop in dit artikel. Dit persbericht was een tussenevaluatie van zes weken na de start van de studie, gedaan op een urologencongres in Turkije en is voor een goed verstaander wel te lezen hoe de studie is opgezet met blaaskankerpatiënten met meerdere tumoren in stadium pTa of pT1 en na een operatieve verwijdering van alle zichtbare tumoren op 1 na met specifieke tumormarker. De resutlaten zijn tohc wat nders dan het eprsbericht ons wil doen geloven. In het persbericht worden de resultaten uti twee verschilende studies voor het gemak maar bij elkaar genomen, dat klinkt beter blijkbaar, maar ook daarin wordt nog overdreven. Maar lgoed ees de echte resultaten uit de fase II studie, die toch best redelijk en veelbelovend zijn.

De zo goed als letterljik vertaalde resultaten uit de fase II studie:
,br> RESULTATEN: Van januari tot oktober 2004 zijn 36 patiënten toegelaten in de tumormarker studie. Toelating is gestopt toen 44 patiënten waren toegelaten. 26 patiënten voltooiden tot op dit moment de studie. De andere 10 patiënten hebben nog geen eindcontrole onderzoek gehad op bijwerkingen en effectiviteit. Complete responses, door onderzoek bewezen, werden vastgesteld bij 61.5% (16 van de 26 patiënten). Progressie van de ziekte werd gezien bij 1 patiënt. Wanneer alle 44 patiënten hun eindcontrole hebben gehad zal het optreden van bijwerkingen worden verzameld en vergeleken worden met bijwerkingen optredend bij de chemokuur MMC en BCG.

Het is wel opvallend dat EOquin al in de jaren tachtig is ontwikkeld en nu pas in een fase I/II studie is onderzocht en nu pas twintig jaar later resultaten worden gepubliceerd. De NDDO laat ons weten dat zij steeds zijn blijven geloven in dit middel ondanks grote scepsis van wetenschappers en dankzij hun inspanningen is er toch nog een trial bij blaaskanker uitgerold met dit tussenresultaat. Via Pubmed zien we vele studies die wijzen op de goede potentie voor EO9 = EOquin in laboratoriumstudies maar in trials met patiënten bleek tot voor kort geen positief effect gevonden te worden. Dit schijnt te maken te hebben met de manier waarop EOquin moet worden toegediend, maar weten we als leek te weinig van. EOquin bljikt indien toegediend via het bloed te kort in het bloed te blijven en daardoor niet echt effectief. Nu is op een andere manier EOquin toegediend maar begrijp niet goed hoe. Is ook niet zo belangrijk voor dit bericht. Maar daarom ook de vele zinnen met verwijzingen naar KWF onderzoeksgeld deelname, NDDO deelname, geld voor onderzoek enz. waarmee dit persbericht wordt omgeven. Het stoorde mij eerst want het lijkt wel een reclamespot. Maar de NDDO is trots op hun doorzettingsvermogen en geloof in dit middel dat zo goed als geen bijwerkingen kent en zij willen dat ook kenbaar maken hiermee, aldus hun woordvoerder. Dus toch dank aan onze contactpersoon bij de NDDO voor het toezenden van dit persbericht en excuses voor het wantrouwen dat eerder in de berichtgeving over EOquin stond vermeld. Wat niet wegneemt dat EOquin zich nog bijna volledig echt zal moeten bewijzen in de komende jaren. Hier het artikel zoals het KWF en de NDDO dat publiceerde, met daaronder het abstract van de studie zoals gepresenteerd in Turkije en daaronder het Engelstalige persbericht van Spectrum, de producent van EOquin en daaronder een Nederlandse laboratoriumstudie met hyperthermie als aanvulling op vier verschillende cytostatica waaronder EO9 = EOquin met uitstekende resultaten voor vooral EO9..

Nederlands medicijn toont potentie bij behandeling blaaskanker

Amsterdam – 21 maart 2005
Een met steun van KWF Kankerbestrijding ontwikkeld Nederlands medicijn lijkt veelbelovend te zijn voor de behandeling van oppervlakkig blaascarcinoom. Tijdens fase I/ II klinische studies is verdwenen de tumoren bij 37 van de 53 patiënten (70 %) na een behandeling van 6 weken. Er zijn tot heden geen bijwerkingen waargenomen.

7 patiënten zijn al tot meer dan 2 jaar tumorvrij. Bij de tot nu toe gangbare behandelmethoden keert de tumorgroei vaak weer terug.

Klinische studies

De klinische studies naar het middel, EOquin(EO9), zijn uitgevoerd in kankercentra in Nederland en Engeland. Prof. dr. Fred Witjes van de afdeling Urologie van het Universitair Medisch Centrum Nijmegen heeft het onderzoek sinds 2003 geleid.

De Nederlandse New Drug Development Oncology (NDDO) organisatie coördineert de studies.

Volgens dr. Coen van Kalken, directeur van de NDDO Research Foundation, zijn dit in de eerste plaats veelbelovende resultaten voor patiënten met blaaskanker.

Hoog niveau Nederlands kankeronderzoek

Van Kalken: “Dat het hier een Nederlandse vinding betreft is ook een bevestiging van het niveau van het kankeronderzoek in ons land. En een extra stimulans voor al diegenen die zich hier dagelijks voor inzetten of dit onderzoek ondersteunen.”
Van Kalken kijkt uit naar het fase III onderzoek met het middel, waarin de werking in een grotere groep patiënten zal worden vergeleken met bestaande therapieën voor deze aandoening. Middel ontwikkeld in jaren ‘80

Het middel EOquinTM is een van de tientallen chemische verbindingen met een antikanker activiteit die in de jaren 80 aan de Universiteit van Amsterdam zijn ontworpen door dr. Eef Oostveen in samenwerking met prof. dr. Nico Speckamp.
Dr. Oostveen heeft na ontwikkeling van het middel samen met de groep van prof. dr. Bob Pinedo van het VU Medisch Centrum, onderzoek gedaan naar de preklinische effectiviteit. KWF Kankerbestrijding heeft dat onderzoek mogelijk gemaakt.

De NDDO organisatie, die op haar beurt ook weer werd ondersteund door KWF Kankerbestrijding, heeft het middel vervolgens verder ontwikkeld en in 2001 een licentieovereenkomst gesloten met het Amerikaans biotechnologie bedrijf Spectrum, onder andere voor dit blaaskanker onderzoek.

Hier het abstract van de studie zoals gepresenteerd in Trukije, met dank aan onze contactpersoon bij de NDDO die ons dit toestuurde:

PHASE 2 MARKER LESION STUDY WITH INTRAVESICAL INSTILLATION OF EOQUIN„? IN SUPERFICIAL BLADDER CANCER - PRELIMINARY RESULTS OF THE MARKER RESPONSE A. Van der Heijden 1, P. Moonen 1, T. De Reijke 2, E. Van Boven 3, H. Vergunst 4, E. Barten 5, E. Cornel 6, G. Lenaz 7, S. Chawla 7, J. Witjes 1 (1) UMC Nijmegen, Urology, Nijmegen, Netherlands, The, (2) AMC, Urology, Amsterdam, Netherlands, The, (3) Maasziekenhuis, Urology, Boxmeer, Netherlands, The, (4) CWZ, Urology, Nijmegen, Netherlands, The, (5) Ziekenhuis Velp, Urology, Velp, Netherlands, The, (6) Streekziekenhuis Midden Twente, Urology, Hengelo, Netherlands, The, (7) Spectrum Pharmaceuticals, Inc., California, United States

INTRODUCTION & OBJECTIVES: EOquin™ is an indoloquinone derivate of the clinically used anti-cancer drug mitomycin-C (MMC). As in the case of MMC, EOquin™ belongs to the bioreductive drugs. These drugs are inactive prodrugs which require activation by cellular reductase enzymes in order to become cytotoxic. EOquinTM has undergone clinical evaluation against a range of tumour types but failed to demonstrate activity when administered into the blood stream. Reasons for this clinical failure are the rapid removal from the blood stream and poor penetration through avascular tissue. While these properties are a problem in terms of treating systemic disease, they can be ideal for treating cancers intravesically. The objectives of the present study were to study the ablative activity of intravesical EOquin™ on a papillary marker tumour and to determine the incidence of side effects.

MATERIAL & METHODS: In total 44 patients with multiple pTa or pT1 bladder tumours will be treated with 6 instillations EOquin™ at weekly intervals. All visible tumours will be resected before starting intravesical instillations except one marker tumour. Response will be determined 2 to 4 weeks after the last instillation. Residual tumour, if present at this evaluation, has to be resected. In case of a complete response, the former tumour area has to be biopsied.

RESULTS: From January to October 2004 thirty-six patients are included in this marker lesion study. Inclusion stops when 44 patients are included. Currently 26 patients completed the study. The other 10 patients haven’t had their control cystoscopy yet. Complete response, histologically proven, was seen in 61.5% (16 of 26 patients). Progressive disease was seen in 1 patient. When all 44 patients have had their control cystoscopy, the incidence of side effects will be summarized and compared to previously reported side effects of MMC or BCG.

CONCLUSIONS: The preliminary results show that intravesical EOquin™ seems to be an efficacious treatment in patients with superficial bladder tumours. The marker lesion concept is safe and feasible for the objective evaluation of anti-tumour activity of intravesical administered EOquin™.

Hier het Engelstalige persbericht van Spectrum dat de producent is van EOquin en daarmee ook adverteert op internet. Spectrum Pharmaceuticals Announces Presentation of EOquin(TM) Phase 2 Data at the European Association of Urology Congress in Istanbul, Turkey Source: PRNewswire-FirstCall Irvine, Calif., March 16 /PRNewswire-FirstCall/ -- Spectrum Pharmaceuticals, Inc. today announced that clinical data from a Phase 2 marker lesion study with intravesical instillation of EOquin(TM) in superficial bladder cancer is being presented today at the European Association of Urology Congress in Istanbul, Turkey by Dr. Antoine G. van der Heijden from the Department of Urology, University Medical Centre Nijmegen, the Netherlands. The trial data continues to demonstrate that EOquin(TM) is an efficacious treatment in patients with superficial bladder tumors. In total, forty-six patients with multiple pTa or pT1 bladder tumors previously treated with standard modalities have been enrolled in the study, with forty-one patients currently having completed the 6-week treatment regime and having received marker lesion evaluation with cystoscopy and histopathology of biopsies. Complete response (complete disappearance of the tumor as confirmed by biopsy), was seen in 71% (29 out of 41 patients). While follow up is still short, no patient has relapsed to date. When all [forty-six] patients have had their control cystoscopy, the incidence of side effects will be summarized and compared to previously reported side effects of current therapies. To date, results have demonstrated that EOquin(TM) is well-tolerated, with no systemic toxicity, and local toxicity limited to chemical cystitis, dysuria and hematuria. "We continue to believe that the treatment of refractory superficial bladder cancer represents a significant unmet medical need," stated Rajesh C. Shrotriya, M.D., Chairman, Chief Executive Officer and President of Spectrum Pharmaceuticals, Inc. "This latest study demonstrates that EOquin(TM) has meaningful anti-tumor activity against this cancer. This data also confirms the results obtained in the previously reported phase 1/2 study, where 8 of 12 patients had achieved a complete response, and with follow up now ranging up to more than 2 years, only 1 of the 8 complete responders has had a relapse after eighteen months."

Hier een laboratoriumstudie met hyperthermie en o.a. EO9, uitgevoerd in de Radboud in Nijmegen

J Urol. 2005 Apr;173(4):1375-80.

Effect of hyperthermia on the cytotoxicity of 4 chemotherapeutic agents currently used for the treatment of transitional cell carcinoma of the bladder: an in vitro study.

van der Heijden AG, Verhaegh G, Jansen CF, Schalken JA, Witjes JA.
Department of Urology, University Medical Centre Nijmegen, Nijmegen, The Netherlands.

PURPOSE: Hyperthermia combined with chemotherapy is not a novel cancer treatment. However, the working mechanism of this combination therapy is not fully understood. In the current in vitro study we investigated the differences in cytotoxicity of 4 chemotherapeutic agents at 37C or 43C.

MATERIALS AND METHODS: The human transitional cell carcinoma cell lines used were RT4, RT112, 253J and T24. Cells were seeded in 96-well microtiter plates. After 24 hours cells were treated for 60 minutes with increasing concentrations of mitomycin C, epirubicin, gemcitabine and EO9 at a temperature of 37C or 43C. After treatment cells were rinsed 3 times and left for 24 hours in the incubator at 37C. The influence of chemotherapy and temperature on cell survival was determined by MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide) assay.

RESULTS: Decreased cell proliferation with increasing concentrations of chemotherapeutic agents was demonstrated. EO9 proved to be the most potent agent at each temperature. Hyperthermia alone did not demonstrate decreased cell proliferation. However, a synergistic effect on decreased cell proliferation was demonstrated in all cell lines and chemotherapeutic agents used, although each had a maximum at a different chemotherapy concentration and to a different extent. Synergism was most obvious in cell lines treated with low dose epirubicin.

CONCLUSIONS: Synergism with hyperthermia and chemotherapy was clearly demonstrated for epirubicin, EO9, mitomycin C and to a lesser extent gemcitabine. Hyperthermia alone did not cause decreased cell proliferation. Synergism was most prominent with low drug doses and the most potent drug used in this in vitro study was EO9.

PMID: 15758808 [PubMed - in process]