Melanomen: Melatonine als therapeuticum bij het maligne melanoom en astrocytomen graad 3/4.

14 februari 2012: Arts-bioloog drs. E. Valstar schreef onderstaande al in 2001. Inmiddels is nog veel meer bekend over melatonine, zie linkerkolom

Mei 2001. Bron: Arts-bioloog drs. E. Valstar

Genoemd artikel en andere besprekingen van gerandomiseerde studies ten aanzien van kanker zijn terug te lezen in de Orthomoleculaire Koerier. Aan te vragen bij Orthos Media: tel. 070-3585673

In dit artikel zal ik het effect van melatonine als adjuvant in de behandeling van het maligne melanoom en het astrocytoom graad 4 bespreken.
Allereerst wil ik dan het onderzoek van Lissoni et al (1) aangaande het maligne melanoom bespreken.

De motivatie om melatonine in een adjuvant setting gerandomiseerd te testen was bij Lissoni et al vooral gebaseerd op de volgende feiten :

a) bij melanoomcellen zijn melatoninereceptoren aangetoond ;
b) melatonine kan melanoomcellen in vitro in de groei remmen
c) bij patiënten met een uitgezaaid melanoom zijn tot 15% regressies gezien.

Lissoni et al gingen uit van 30 patiënten , die in de regionale lymfklieren een recidief van een eerder behandeld melanoom hadden gehad . Dit lymfklierrecidief was steeds chirurgisch behandeld. Zij kwamen voor de gerandomiseerde melatonineproef in aanmerking, omdat zij geen adjuvant behandeling met interferon kregen ; deels omdat dit te zwaar zou zijn en deels omdat er van andere ziekten sprake was. De patiënten kregen of melatonine (s’avonds 20 mg per dag) ; N=14 ; of zij kregen niets extra’s (N=16). De ziektevrije overlevingstijd van de groepen werd vergeleken : de overlevingscurve’s werden geplot volgens Kaplan-Meijer ; deze werden getoetst met de log-rank-toets ; de 1 jaars disease-free-survival (de minimum follow-up was 1 jaar, terwijl de mediane follow-up 31 maanden was) werd getoetst middels de chi-kwadraat-toets.

Na 1 jaar waren er in de melatoninegroep 10 van de 14 patiënten tumorvrij , terwijl dat er in de controle-groep slechts 5 van de 16 waren ; volgens Lissoni et al waren er in de melatonine-groep na een jaar significant meer patiënten tumorvrij (P<0,05). Zelf vind ik met een chi-kwadraattoets eenzijdig eveneens P<0,05 (2). Na de mediane follow-up van 31 maanden werd een vergelijkbaar resultaat gezien. Op basis van het primaire eindpunt in dit onderzoek mag men zeggen, dat melatonine bij de genoemde melanoompatienten op z’n minst een recidief vertraagt. Toetsing van de curve’s met de log-rank-toets leverde volgens de auteurs op : P (tweezijdig) kleiner dan 0,05. Na eerst het quotient van het aantal ziektevrije patiënten der 2 groepen op elk meetmoment te berekenen en vervolgens de rangcorrelatietoets volgens Kendall (2) toe te passen vind ik hetzelfde. Het feit, dat de disease-free-survival-curve’s elkaar niet snijden (de melatoninecurve loopt steeds boven de curve van de controle-groep) past bij deze bevinding.

In de discussie worden een aantal feiten betreffende melatonine genoemd, die tot op zekere hoogte een nader licht werpen op het (de) werkingsmechanisme(n) van melatonine ; zo wijst in vitro onderzoek op cytostatische eigenschappen, terwijl in vivo onderzoek wijst op immunostimulerende en antioxydatieve eigenschappen . Een of meer van deze eigenschappen zouden van belang kunnen zijn. Verder onderzoek is een must.

Het tweede onderzoek, dat ik wil bespreken, is het onderzoek van Lissoni et al met betrekking tot astrocytomen graad 4 (3). Dit soort tumoren ontstaat uit steunweefsel (gliacellen) van de hersenen. Gezien het feit dat de groei van gliacellen door melatonine wordt geremd leek een groep van dergelijke patiënten Lissoni et al een goede testgroep om melatonine op gerandomiseerde basis bij uit te proberen. Op redelijk korte termijn zou men dan indien men een groep van voldoende omvang kiest , iets over de werkzaamheid van melatonine moeten kunnen zeggen, omdat de mediane overleving van astrocytoom graad 4 patienten slechts ca 6 maanden is.
Men ging uit van 30 patiënten, die wegens een astrocytoom graad 4 in meer of mindere mate waren geopereerd ; 16 hiervan kregen vervolgens alleen bestraling (=de controle-groep) en de 14 anderen kregen naast bestraling s’avonds dagelijks 20 mg melatonine (= de melatoninegroep); na de bestraling werd daarmee doorgegaan tot er van duidelijke progressie sprake was. Er werden voor beide groepen overlevingscurve’s gemaakt volgens Kaplan Meijer ; getoetst werd er met de chi-kwadraattoets en met de students-t-toets. Het is niet steeds duidelijk op welk moment welke toets werd toegepast.

De patiënten met een resttumor vertoonden in de melatoninegroep vaker een regressie dan de zelfde patiënten in de controlegroep ( respectievelijk 6 van de 11 en 4 van de 12) ; het verschil was niet significant (dit vond ik middels een chi-kwadraat-toets ook). De progressievrije overleving was in de melatonine en de controlegroep respectievelijk 8 plus of min 3 en 3 plus of min 1 maand ; dit verschil was volgens de auteurs niet significant (indien er sprake is van een normale verdeling dan is na kwadratisch optellen het verschil immers minder dan twee keer de resulterende standaard fout; toch maakt men hier een denkfout, omdat men geen analyse doet aan de hand van het verloop der grafieken , hetgeen een preciezere weging zou betekenen). In de melatonine- en de controlegroep waren na 1 jaar respectievelijk 6 van de 14 en 1 van de 16 patiënten in leven ; volgens de onderzoekers waren dat er in de melatoninegroep derhalve significant meer ; P < 0,02 (zelf vind ik via een chi-kwadraat-toets eenzijdig P duidelijk kleiner dan 0,025 ; < 0,02 lijkt OK ; tweezijdig geldt dan P<0,04).

Indien men voor elk meetmoment (13 in totaal) de verhouding van het aantal levenden in de controle/melatoninegroep berekent en vervolgens de rangcorrelatietoets volgens Kendall toepast (2) dan verkrijgt men 68 punten, het geen bij N=13 betekent, dat P tweezijdig < is dan 0,01. Het verloop van de overlevingscurve’s is met het voorafgaande in overeenstemming. Gezien de gegevens uit de literatuur is melatonine net zo relevant als opereren en bestraling samen (4). Melatonine gaf geen bijwerkingen te zien ; de slaap was zoals te verwachten was in de melatoninegroep erg goed. Het viel wel op , dat in de controlegroep bij alle patiënten het haar als gevolg van de bestraling uitviel, terwijl dat in de melatonine-groep bij 3 van de 14 patiënten niet gebeurde.

Het aantal infecties (door radio- en/of steroïdtherapie) was in de melatoninegroep significant lager dan in de controlegroep (2/14 versus 8/16) ; P was volgens de onderzoekers < 0,025 ; met een chi-kwadraattoets vind ik eenzijdig getoetst hetzelfde).
In de discussie wordt aan de hand van de literatuur gesteld, dat melatonine apoptosebevorderend is en zo de werking van bestraling en/of chemo (die althans deels ook via apoptose-inductie zou verlopen) zou kunnen verbeteren , al hoewel een direct cytostatisch effect van melatonine niet uitgesloten is.

De bijgaande artikelen (zie verder op deze pagina ander studiebesprekingen) en dit artikel tonen ondubbelzinnig aan, dat alternatieve middelen bij kanker therapeutische consequenties hebben. De volgende artikelen zullen dat nog verder aan tonen ; daarbij zal ik ook een enkel minder gunstig artikel bespreken. Ik zal dan ook ingaan op het contact, dat ik met het KWF over mijn artikelen heb.

Literatuurlijst:

1)Lissoni P et al ; J Pineal Res 1996 ; 21: 239-242.
2)Wijvekate, ML ; Verklarende statistiek ; Het Spectrum, Utrecht ; 1972.
3)Lissoni P et al ; Oncology 1996 ; 53: 43-46 .
4)Valstar E ; J Orthomol Med 1997 ; 12 :50-58.

hersentumoren, astrcytoom, melanomen, melatonine