Darmkanker - Melatonine bij uitgezaaide darmkanker, een studiebespreking van Drs. E. Valstar.

14 februari 2012: Arts-bioloog drs. E. Valstar schreef onderstaande al in 2001. Inmiddels is nog veel meer bekend over melatonine, zie in gerelateerde artikelen

Melatonine revisited

Lissoni et al (4) verdeelden 250 patiënten met een uitgezaaide solide tumor na stratificatie at random in 2 groepen. In de ene groep , de zogenaamde controlegroep werd deels alleen palliatieve (de behandeling verzacht dan alleen het lijden) en deels ook levensverlengende therapie gegeven. In de andere of liever de experimentele groep werd tevens aan iedere patiënt dagelijks 's avonds 20 mg melatonine gegeven ; eerst bij duidelijke progressie van de ziekte werd de melatonine gestaakt.
Een complete regressie was een regressie die compleet was en ook minstens een maand aanhield ; partiele regressie moest een afname met 50% of meer zijn van de 2 grootste diameters van alle lesies ; 'stable disease' betekende een afname van alle laesies met 25% of minder dan wel een toename van alle lesies met 25% of minder.
De resultaten waren als volgt : geen enkele patiënt in de controlegroep (N=126) bereikte een complete respons, terwijl dit er in de experimentele groep (N=124) 6 waren. De onderzoekers vinden met een chikwadraattoets eenzijdig P < 0,02 (of liever tweezijdig P< 0,04), hetgeen ik ook vind. Een partieële respons werd in de controlegroep bij 19 patiënten en in de melatoninegroep bij 42 patiënten bereikt ; de onderzoekers vinden eenzijdig een bijhorende P-waarde van < 0,01 (tweezijdig dus < 0,02), hetgeen ik ook vind.
De totale regressiekans verschilt uiteraard nog veel significanter ; daar zal ik niet in detail op ingaan. Wel wil ik nog partieel responders, compleet responders en overigen vergelijken als zijnde 3 klassen en dan de chikwadraattoets tweezijdig bij 2 vrijheidsgraden toepassen ; dan vind ik P << 0,01. Op een toetsing van de trend ga ik verderop nog in.
De auteurs vinden vooral een gunstig effect van melatonine bij patiënten met een niet-kleincellig- longcarcinoom, welke met cisplatinum plus VP-16 behandeld werden.
De gemiddelde tijd tot progressie van de ziekte bedroeg in de controlegroep 4 (3 tot 6) maanden en in de melatoninegroep 9 (4-14) maanden. Preciezer met standaarddeviaties erbij waren de gemiddelden respectievelijk 4,2 plus of min 0,8 maand en 8,9 plus of min 1,3 maand. Volgens de auteurs is dit verschil duidelijk significant , hetgeen bij een normale verdeling uiteraard triviaal is. De vraag is echter of er van een normale verdeling sprake was ; was dat niet zo, dan had men er een normale van moeten maken en dan een toets voor een normale verdeling moeten doen of men had direct een toets voor een niet normale verdeling toe moeten passen ; bijvoorbeeld de toets van Wilcoxon (2) ; de auteurs pasten de Student's t-test toe en geven helaas nergens aan of er van een normale verdeling sprake was, wat ook bij een Student's t-test vereist is. Bij gebrek aan raw data kan ik dit verschil zelf evenwel niet volgens Wilcoxon toetsen.
Na een jaar waren er in de controlegroep nog 29 en in de melatoninegroep nog 63 patiënten in leven ; eenzijdig vinden de onderzoekers met de chikwadraattest P<0,001 ; zelf vind ik met deze test P << 0,005 (tweezijdig is dat uiteraard P << 0,01) : deze resultaten spreken elkaar voor zover controleerbaar niet tegen.
De trend heb ik aan de hand van figuur 2 getoetst door het de overleving van de melatoninegroep gedeeld door die van de controlegroep in de tijd om de 2 maanden te berekenen en deze getallen met de rangcorrelatietoets van Kendall te toetsen. Bij N=7 vind ik dan 19 punten, hetgeen met een tweezijdige P van < 0,01 correspondeert. De onderzoekers geven ook aan, dat de melatoninegroep een betere overleving kent ,zij het dat men met de logranktoets eenzijdig slechts een P-waarde van < 0,05 vindt. Ik denk dat zij een en ander preciezer hadden kunnen meten. Als ik de rangcorrelatietoets slechts aan de hand van quotiënten om de 4 maanden had berekend, dan had ik ook bij N=4 slechts eenzijdig P<0,05 gevonden ; aangezien meer meetpunten een grotere nauwkeurigheid betekenen is mijn resultaat bij N= 7 betrouwbaarder dan dat bij N=4.
Duidelijk is verder , dat van melatonine geen toxische effecten werden gezien. Bijwerkingen van chemotherapie kwamen bovendien veel minder voor in de melatonine- dan in de
controlegroep. Van de 9 bijwerkingen kwamen er 6 aantoonbaar minder voor in de melatoninegroep (de details geef ik niet en heb ik niet gecontroleerd) ; met name gold dit voor beenmergsuppressie : dit trad in de melatoninegroep slechts bij 25 patiënten op, terwijl dat er in de controlegroep 54 waren (de onderzoekers vinden met de chikwadraattoets eenzijdig P< 0,001 ; zelf kom ik door de beperkingen van mijn tabel tot een eenzijdige P van << 0,005 ; een en ander spreekt elkaar uiteraard zeker niet tegen).
De onderzoekers denken m.i. terecht, dat de anti-oxidantwerking van melatonine een belangrijke oorzaak is van het feit, dat de bijwerkingen van chemo in dit onderzoek veel minder zijn. Voorts geven de onderzoekers aan, dat melatonine ook nog wel eens langs andere wegen de bijwerkingen van chemo tegen zou kunnen gaan : zo presenteren zij literatuur, waaruit blijkt, dat melatonine de aanmaak van bloedplaatjes bevordert en apoptosis van zenuwcellen remt plus hun herstel na blootstelling aan toxische stoffen bevordert.
Onduidelijk blijft in hoeverre melatonine zelf iets doet en in hoeverre het de antitumorwerking van reguliere middelen potentieert. Hoe het ook zij , het gebruik van melatonine door kankerpatiënten is gezien dit onderzoek en de vele door mij al eerder in dit tijdschrift besproken onderzoeken, in velerlei situaties aan te bevelen. Interessant zou zijn wat melatonine m.b.t. de diverse kankertypen in de adjuvantsituatie zou doen ; ik denk, dat het dan veel beter werkt.

Literatuurlijst

1)Niimoto M et al ; Japanese J Surg 18 : 681-86 ; 1988.
2)Wijvekate ML ; Verklarende statistiek ; Het Spectrum, Utrecht ; 1972.
3)Kondo T et al ; Biotherapy 3 : 287-95 ; 1991.
4)Lissoni P et al ; Eur J Cancer 35 : 1688-92 ; 1999.