PD 991 toegevoegd aan femara - letrozole geeft spectaculaire verbetering van progressie vrije overleving - 7,8 maanden versus 26,1 maanden - bij ER positieve / Her2-Neu negatieve gevorderde borstkanker.

23 december 2013: lees ook dit artikel: dasatinib-toegevoegd-aan-femara-letrozole-verdubbelt-ziektevrije-tijd-voor-patienten-met-hormoongevoelige-her2-neu-negatieve-uitgezaaide-borstkanker

6 december 2012: Bron: San Antonio Breast Cancer Symposium

De CDK4 / 6 kinase remmer PD 991 toegevoegd aan femara - letrozole geeft spectaculaire verbetering van progressie vrije overleving - 7,8 maanden versus 26,1 maanden - bij gevorderde ER positieve / Her2-Neu negatieve borstkanker. Dit blijkt uit een presentatie van de resultaten van een fase 2 studie op het San Antonio Breast Cancer Symposium.

Bij vrouwen met gevorderde oestrogeen receptor (ER)-positief / HER2-negatieve borstkanker bleek de mediane progressie vrije overleving 26,1 maanden voor degenen die behandeld werden met PD 0332991 (PD 991 van Pfizer Oncology) plus femara - letrozol, in vergelijking met 7,5 maanden voor de vrouwen behandeld met alleen femara - letrozole, aldus Richard S. Finn, MD, associate professor aan het Jonsson Comprehensive Cancer Center van de Universiteit van Californië, Los Angeles waar deze studie is uitgevoerd. "PD 991, wanneer toegevoegd aan letrozol, zorgt voor een dramatische en ongekende verbetering van de progressie vrije overleving in deze populatie," aldus Dr Finn tijdens het symposium.

Patiënten verdragen de combinatie goed. Graad 1 tot 3 neutropenie en leukopenie waren de meest voorkomende bijwerkingen, maar geen enkele bijwerking was klinisch significant hoger en er was geen melding van febriele neutropenie. De combinatie werd in verband gebracht met een milde (graad 1) alopecia (haaruitval), die het haar dunner, maar geen volledig haarverlies veroorzaakte aldus dr. Finn

Dr. Finn zegt: (maar vraag aan uw arts wat dit precies betekent als u het wilt weten) "PD 991 is een oraal in te nemen medicijn en werkt als een selectieve remmer van CDK4 / 6 kinases. Het geneesmiddel interrupteert DNA-synthese in de cellen en blokkeert de progressie van de celcyclus van de G1 naar de S-fase.

De studiegegevens

Dr Finn presenteerde gecombineerde gegevens van twee gerandomiseerde studies: de eerste studie werd uitgevoerd bij 66 vrouwen met ER-positieve / HER2-negatieve borstkanker en een tweede studie met
nog eens 99 vrouwen met tumoren die cycline D1 amplificatie en / of op het gen p16 een mutatie hadden. Van de totaal 165 vrouwen, werden er 81 vrouwen gerandomiseerd ingedeeld in een groep die alleen 2,5 mg letrozol - femara per dag kreeg als medicijn en 84 vrouwen werden ingedeeld in een groep die 125 mg PD 991 per dag kregen gedurende drie weken van een cyclus van 4 weken plus dagelijks femara - letrozol 2,5 mg zoals de eerste groep.

Ongeveer driekwart van de vrouwen in elke studiegroep had borstkanker stadium IV. 60% van de vrouwen in de combinatiegroep en 51% in de letrozol monotherapie groep hadden een recidief gekregen binnen 12 maanden na hun eerste behandeling of hadden sowieso een stadium van gevorderde borstkanker.

Mediane progressie vrije overleving was significant langer bij de combinatie behandeling dan bij de monotherapie (26,1 vs 7,5 maanden). Hazard ratio 0,37 (95% betrouwbaarheidsinterval, 0,21 tot 0,63, P <.001). In een intention-to-treat analyse, was er een objectief respons percentage (ORR) van 34% voor de combinatie behandeling en 26% voor de monotherapie.
Er waren geen complete remissies in de combinatiegroep en 1 complete remissie in de monotherapiegroep. Gedeeltelijke remissies (50% of meer reductie) waren 29% en 20% respectievelijk. Bij patiënten met meetbare ziekte (ongeveer 64% in elke groep) objectieve responses waren respectievelijk 45% en 31%.

Na 24 weken of later, kwam stabiele ziekte vaker voor in de combinatiegroep dan in de monotherapie groep (30% vs 15%) en het klinische voordeel (een samenstelling van complete en partiële remissies en stabiele ziekte) waren 59% voor de combinatiegroep en 36% voor de mono therapiegroep. Progressie van de ziekte deed zich voor bij 3% van de patiënten in de combinatiegroep en bij 17% in de mono therapiegroep.

Graad 3 neutropenie kwam vaker voor in de combinatiegroep dan in de monotherapie groep (46% vs 1%), evenals graad 4 neutropenie (5% versus 0%). Graad 3 leukopenie kwam ook meer voor bij de combinatiegroep (14% vs 0%). Er waren geen graad 4 leukopenie gevallen in beide groepen.

De studie werd ondersteund door Pfizer Oncology. Dr Finn werd betaald voor zijn onderzoek door Novartis Oncology, de maker van Femara.

Hier het abstract van de studie Results of a randomized phase 2 study of PD 0332991, a cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6 inhibitor, in combination with letrozole vs letrozole alone for first-line
treatment of ER+/HER2- advanced breast cancer (BC) zoals op 5 december 2012 gepresenteerd op het 35ste Jaarlijkse San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS)

The combination of PD 0332991 and letrozole is well tolerated and shows encouraging clinical benefit, confirming the sensitivity of ER+ BC to PD 0332991 observed in preclinical models

Results of a randomized phase 2 study of PD 0332991, a cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6 inhibitor, in combination with letrozole vs letrozole alone for first-line treatment of ER+/HER2- advanced breast cancer (BC)

Richard S Finn1, John P Crown2, Istvan Lang3, Katalin Boer4, Igor M Bondarenko5,
Surgiy O Kulyk6, Johannes Ettl7, Ravindranath Patel8, Tamas Pinter9, Marcus
Schmidt10, Yaroslav Shparyk11, Anuradha R Thummala12, Nataliya L Voytko13,
Aurora Breazna14, Sindy T Kim15, Sophia Randolph16 and Dennis J Slamon17.
1University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA; 2Irish Cooperative Oncology
Research Group, Dublin, Ireland; 3Orszagos Onkologiai Intezet, Budapest, Hungary;
4Onkologia, Szent Margit Korhaz, Budapest, Hungary; 5Dnipropetrovsk City Multiple-
Discipline Clinical Hospital, Ukraine; 6Radiology Department, Municipal Treatment-
and-Prophylactic Institution “Donetsk City Oncological Dispensary”, Ukraine;
7Klinikum rechts der Isar, Technical University of Munich, Germany; 8Comprehensive
Blood and Cancer Center, Bakersfield, CA; 9Petz Aladar Megyei Oktato Korhaz, Gyor,
Hungary; 10University Hospital Mainz, Mainz, Germany; 11Lviv State Oncologic
Regional Treatment and Diagnostic Center, Ukraine; 12Comprehensive Cancer Centers
of Nevada, Henderson, NV; 13Kyiv City Clinical Oncology Center, Ukraine; 14Pfizer
Oncology, New York, NY; 15Pfizer Oncology, San Diego, CA; 16Pfizer Oncology, San
Diego, CA and 17University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA.

Background:
PD 0332991, a selective inhibitor of CDK 4/6, prevents cellular DNA synthesis by blocking cell cycle progression. Preclinical studies in a BC cell line panel identified the luminal ER subtype, elevated expression of cyclin D1 and Rb protein, and reduced p16 expression as being associated with sensitivity to PD 0332991 (Finn et al. 2009). Synergistic activity was also observed in vitro when combined with tamoxifen. After determination of the recommended phase 2 dose in combination with letrozole (letrozole 2.5 mg QD plus PD 0332991 125 mg QD on Schedule 3/1), a randomized phase 2 study comparing letrozole alone (L) toletrozole plus PD 0332991 (L+P) was initiated.

Methods:
The phase 2 portion of the study was designed as a two-part study; Part 1 enrolled post- menopausalwomen with ER+/HER2- advanced BC; Part 2 in addition to ER+/HER2- as eligibility criteria, screened for CCND1 amplification and/or loss of p16 by FISH. The primary endpoint is progression-free survival (PFS); secondary endpoints include response rate, overall survival, safety, and correlative biomarker studies. In both parts, post-menopausal women with ER+/HER2- advanced BC were randomized 1:1 to receive letrozole either with or without PD 0332991. Pts continue on assigned study treatment until disease progression, unacceptable toxicity, or consent withdrawal, and are followed for tumor assessments every 2 months. Combination of Investigational Agent and Letrozole Demonstrated Clinical Benefit in Advanced ER-positive Breast Cancer

Results:
66 pts were randomized in Part 1 and 99 pts in Part 2. Preliminary results from Part 1 of this study have been previously reported (IMPAKT Breast Cancer Conference, Abstract #292, Finn et al. May 2012) demonstrating a significant improvement in median PFS in the L+P vs. L arm (HR=0.35; 95% CI, 0.17 to 0.72; p=0.006). With the additional 99 pts randomized in Part 2 (N=165), the statistically significant improvement in median PFS (26.2 vs. 7.5 months, respectively) continues to be observed with a HR=0.32 (95% CI, 0.19 to 0.56) with p <0.001. The response rate for the L+P arm (n=84) was 31% vs. 26% for the L arm (n=81) and the clinical benefit rate was 68% vs. 44%, respectively. The most commonly reported treatment-related AEs in the combination arm were neutropenia, leukopenia, anemia, and fatigue. The updated results from the combined Part 1 and Part 2 group will be presented in December 2012.

Conclusions:
The combination of PD 0332991 and letrozole is well tolerated and shows encouraging clinical benefit, confirming the sensitivity of ER+ BC to PD 0332991 observed in preclinical models. A phase 3 trial in this setting will commence in 2013.