23 december 2013: Bron: San Antonio Breast Cancer Symposium december 2013

Dasatinib - aanvullend op femara - letrozole - geeft aanzienlijk langere progressie vrije tijd bij patiënten met uitgezaaide borstkanker met HER2 - negatieve status. Ook de klinische effectiviteit in de vorm van complete remissies, gedeeltelijke remissies en de botdichtheid was beter voor de combinatieaanpak in vergelijking met alleen femara gebruik. De klinische resultaten, totale remissie, gedeeltelijke remissie of 6 maanden progressievrij na start behandeling was statistisch niet significant maar dat zou ook kunnen zijn omdat nogal wat patiënten halverwege de studie follow-up konden overstappen bij progressie naar de andere groep. Als met die gegevens de resultaten worden geanalyseerd en beoordeeld blijkt er een verschil van 23% te zijn in het klinisch voordeel (terugdringing van de ziekte enz.) van de femara plus dasatinib aanpak. Dit blijkt uit een fase II studie bij totaal 120 vrouwen in de leeftijd na de overgang.
Dasatinib is een zogeheten tyrose kinase remmer gericht op bepaalde receptoren en mutaties. Femara - letrozole is een zogeheten aromase remmer. Arimidex is ook een aromase remmer.

Studieresultaten:
De studie werd uitgevoerd aan het US Oncology and Rocky Mountain Cancer Centers in Denver onder leiding van Devchand Paul, DO, PhD, een borstkanker specialist. 120 postmenopauzale vrouwen ( gemiddelde leeftijd 62 jaar) met oestrogeen - receptor - positieve , HER2 - negatieve vorm van borstkanker werden willekeurig (gerandomiseerd) ingedeeld in ofwel alleen femara - letrozol ( 2,5 mg oraal eenmaal daags , n = 63 ) , of dezelfde dosis femara - letrozol plus dasatinib ( 100 mg oraal eenmaal daags , n = 57 ).

Het gebruik van een eerdere aromaseremmer was niet toegestaan voor uitgezaaide borstkanker tenzij deze aanpak langer dan 1 jaar was geleden voordat er weer ziekteprogressie optrad. Patiënten in de groep die alleen femara hadden gerkegen konden wel overstappen naar de combinatiegroep als zich tijdens de studie follow-up progressie van de ziekte voordeed Het primaire doel was het aantonen van klinisch voordeel , welke in dit geval de som is van de complete respons plus gedeeltelijke responders plus patiënten met stabiele ziekte gedurende ten minste 6 maanden. Secundaire doelen waren progressievrije overleving en veranderingen in de botdichtheid.

De studie had geen statistisch significant verschil (5% verschil) in de mate van klinisch voordeel voor de patiënten uit de combinatiegroep in vergelijking met de groep die alleen femara / letrozole kreeg toegediend (71 % vs 66 % ). Echter tijdens de studie stapten 35 patiënten die alleen femara - letrozole hadden gekregen over naar de combinatiegroep van letrozol en dasatinib. Deze patiënten hadden een klinisch voordeel van 23%, aldus dr. Paul . De secundaire uitkomst van mediane progressievrije overleving was significant beter bij de patiënten uit de combinatiegroep dan bij femara - letrozole alleen ( 20,1 versus 9,9 maanden ) .

De combinatie werd over het algemeen goed verdragen, aldus Dr Paul. Graad 2 en 3 toxiciteiten werden waargenomen bij ongeveer 10 % van de patiënten en waren bekende en verwachte toxiciteit van dasatinib , zoals huiduitslag , vermoeidheid , oedeem en neutropenie . Sommige patiënten (9 % ) ontwikkelden vocht achter de longen (pleural effusion) en 26 % van de dasatinib patiënten hadden een dosisverlaging nodig.

Zoals bij bijna alle op receptoren en mutatie gerichte aanpak en bij immuuntherapeutische middelen blijkt een grote tumorload (kwa omvang en aantal veel tumoren) voor extra problemen te zorgen. Mijn advies is dan ook om altijd aan uw behandelend arts te vragen of debulking van zoveel mogelijk tumorweefsel vooraf aan de toediening van de medicijnen kan plaatsvinden in geval van uitgezaaide grote tumorhaarden. Als de aanpak aanslaat dan gaat het immuunsysteem in werking en kan door de intensiteit daarvan (hoge koorts bv.) een (te) grote aanslag worden verwacht op de lichamelijke gesteldheid van de patiënt. Maar dat middelen als dasatinib, dat ook bij veel andere vormen van kanker effectief is, de toekomst zijn voor behandelen van kanker is evident, zie ook personalised medicin.

Het persbericht plus abstract van deze studie New Drug Combination Delayed Disease Progression for Subgroup of Women With Metastatic Breast Cancer: kunt u gratis inzien.

Ook kunt u het volledige studieverrslag van een eerder gepubliceerd artikel over o.a. dasatinib: Significance of ER-Src axis in hormonal therapy resistance gratis inzien. Het abstract daarvan staat hieronder:

Since PELP1, HER2, and Src kinase are commonly deregulated in breast cancers, combination therapies using both endocrine agents and dasatinib may have better therapeutic effect by delaying the development of hormonal resistance.

2011 Nov;130(2):377-85. doi: 10.1007/s10549-010-1312-2. Epub 2010 Dec 24.

Significance of ER-Src axis in hormonal therapy resistance.

Vallabhaneni S, Nair BC, Cortez V, Challa R, Chakravarty D, Tekmal RR, Vadlamudi RK.

Author information

Department of Obstetrics and Gynecology and CTRC, The UT Health Science Center at San Antonio, 7703 Floyd Curl Drive, Mail Code 7836, San Antonio, TX 78229-3900, USA.

Abstract

The estrogen receptor (ER) is implicated in the progression of breast cancer. Despite positive effects of hormonal therapy, initial or acquired resistance to endocrine therapies frequently occurs. Recent studies suggested ERα-coregulator PELP1 and growth factor receptor ErbB2/HER2 play an essential role in hormonal therapy responsiveness. Src axis couples ERα with HER2 and PELP1, thus representing a new pathway for targeted therapy resistance. To establish the significance of ER-Src axis in PELP1 and HER2 mediated therapy resistance, we have generated model cells that stably express Src-shRNA under conditions of PELP1, HER2 deregulation. Depletion of Src using shRNA substantially reduced E2 mediated activation of Src and MAPK activation in resistant model cells. Pharmacological inhibition of Src using dasatinib, an orally available inhibitor substantially inhibited the growth of therapy resistant MCF7-PELP1, MCF7-HER2, and MCF7-Tam model cells in proliferation assays. In post-menopausal xenograft based studies, treatment with dasatinib significantly inhibited the growth of therapy resistant cells. IHC analysis revealed that the tumors were ERα positive, and dasatinib treated tumors exhibited alterations in Src and MAPK signaling pathways. Combinatorial therapy of tamoxifen with dasatinib showed better therapeutic effect compared to single agent therapy on the growth of therapy resistant PELP1 driven tumors. The results from our study showed that ER-Src axis play an important role in promoting hormonal resistance by proto-oncogenes such as HER2, PELP1, and blocking this axis prevents the development of hormonal independence in vivo. Since PELP1, HER2, and Src kinase are commonly deregulated in breast cancers, combination therapies using both endocrine agents and dasatinib may have better therapeutic effect by delaying the development of hormonal resistance.