1 september 2023: Bron: FDA en Clin Cancer Res CCR-23-1272. 25 augustus 2023
De Food and Drug Administration (FDA) geeft versnelde goedkeuring aan pirtobrutinib (Jaypirca) een zogeheten BTK-remmer, voor patiënten met een zwaar voorbehandelde recidiverend of refractair mantelcellymfoom (MCL) na ten minste twee lijnen systemische therapie (chemokuren), plus een andere BTK-remmer dan pirtobrutinib (Jaypirca).
De FDA baseerde deze versnelde toestemming op basis van de resultaten uit de BRUIN-studie, een open-label, multicenter, eenarmige studie met pirtobrutinib als monotherapie waaraan 120 patiënten met mantelcellymfoom (MCL) deelnamen die eerder waren behandeld met een andere BTK-remmer.
Deelnemende patiënten hadden gemiddeld drie eerdere behandelingen gehad, waarbij 93% twee of meer eerdere behandelingen had gehad. De deelnemende patiënten warden dus zwaar voorbehandeld.
De meest voorkomende eerder ontvangen BTK-remmers waren ibrutinib (67%), acalabrutinib (30%) en zanubrutinib (8%); 83% was gestopt met hun laatste BTK-remmer vanwege een refractaire of progressieve ziekte.
Pirtobrutinib (Jaypirca) werd oraal toegediend in een dosis van 200 mg eenmaal daags en werd voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit zich zou voordoen.
De belangrijkste doelen van de studie waren het algehele responspercentage (ORR) en de duur van de respons (DOR), zoals beoordeeld door een onafhankelijke beoordelingscommissie op basis van de criteria van Lugano.
Resultaten:
Het algehele responspercentage (ORR) was 50% (95% BI: 41, 59) met een CR = compleet remissie percentage van 13%. De geschatte mediane duur van de respons (DOR) was 8,3 maanden (95%-BI: 5,7, NE) en de geschatte duur van de respons (DOR)-percentage na 6 maanden was 65,3% (95%-BI: 49,8; 77,1).
Bijwerkingen:
De meest voorkomende bijwerkingen (≥15%) bij patiënten met mantelcellymfoom (MCL) waren vermoeidheid, pijn aan het bewegingsapparaat, diarree, oedeem, kortademigheid, longontsteking en blauwe plekken.
Graad 3 of 4 laboratoriumafwijkingen bij ≥10% van de patiënten waren een verlaagd aantal neutrofielen, lymfocyten en bloedplaatjes.
De publicatie van de BRUIN-studie over pirtobrutinib (Jaypirca) bij mantelcellymfoom (MCL) is het volledige studierapport gratis in te zien.
Pirtobrutinib in Covalent Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor Pretreated Mantle-Cell Lymphoma
1 Wojciech Jurczak, MD, PhD, 2 Pier Luigi Zinzani, MD, PhD, 3 , 4 Toby A. Eyre, MD, MBChB, DipMedEd, MRCP, FRCPath, 5 Chan Y. Cheah, MD, 6 , 7 Chaitra S. Ujjani, MD, 8 Youngil Koh, MD, 9 Koji Izutsu, MD, PhD, 10 James N. Gerson, MD, 11 Ian Flinn, MD, PhD, 12 Benoit Tessoulin, MD, 13 Alvaro J. Alencar, MD, 14 Shuo Ma, MD, PhD, 15 David Lewis, PhD, MBChB, 16 Ewa Lech-Maranda, MD, PhD, 17 Joanna Rhodes, MD, 18 , 19 Krish Patel, MD, 20 Kami Maddocks, MD, 21 Nicole Lamanna, MD, 22 Yucai Wang, MD, PhD, 23 Constantine S. Tam, MD, 24 Talha Munir, MBBS, 25 Hirokazu Nagai, MD, PhD, 26 Francisco Hernandez-Ilizaliturri, MD, 27 Anita Kumar, MD, 28 Timothy S. Fenske, MD, MS, 29 John F. Seymour, PhD, MBBS, FRACP, 24 Andrew D. Zelenetz, MD, PhD, 28 Binoj Nair, PhD, 30 Donald E. Tsai, MD, PhD, 30 Minna Balbas, PhD, 30 Richard A. Walgren, MD, PhD, 30 Paolo Abada, MD, PhD, 30 Chunxiao Wang, PhD, 31 Junjie Zhao, PhD, 30 Anthony R. Mato, MD, MSCE, 28 and Nirav N. Shah, MD 29Associated Data
Abstract
PURPOSE
Pirtobrutinib is a highly selective, noncovalent (reversible) Bruton tyrosine kinase inhibitor (BTKi). We report the safety and efficacy of pirtobrutinib in patients with covalent Bruton tyrosine kinase inhibitor (cBTKi) pretreated mantle-cell lymphoma (MCL), a population with poor prognosis.
METHODS
Patients with cBTKi pretreated relapsed/refractory (R/R) MCL received pirtobrutinib monotherapy in a multicenter phase I/II trial (BRUIN; ClinicalTrials.gov identifier: NCT03740529). Efficacy was assessed in the first 90 consecutively enrolled patients who met criteria for inclusion in the primary efficacy cohort. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points included duration of response (DOR) and safety.
RESULTS
The median patient age was 70 years (range, 46-87), the median prior lines of therapy was 3 (range, 1-8), 82.2% had discontinued a prior cBTKi because of disease progression, and 77.8% had intermediate- or high-risk simplified MCL International Prognostic Index score. The ORR was 57.8% (95% CI, 46.9 to 68.1), including 20.0% complete responses (n = 18). At a median follow-up of 12 months, the median DOR was 21.6 months (95% CI, 7.5 to not reached). The 6- and 12-month estimated DOR rates were 73.6% and 57.1%, respectively. In the MCL safety cohort (n = 164), the most common treatment-emergent adverse events (TEAEs) were fatigue (29.9%), diarrhea (21.3%), and dyspnea (16.5%). Grade ≥3 TEAEs of hemorrhage (3.7%) and atrial fibrillation/flutter (1.2%) were less common. Only 3% of patients discontinued pirtobrutinib because of a treatment-related adverse event.
CONCLUSION
Pirtobrutinib is a first-in-class novel noncovalent (reversible) BTKi and the first BTKi of any kind to demonstrate durable efficacy after prior cBTKi therapy in heavily pretreated R/R MCL. Pirtobrutinib was well tolerated with low rates of treatment discontinuation because of toxicity.
CONTEXT
-
Key Objective
-
Despite the efficacy of covalent Bruton tyrosine kinase inhibitors (cBTKi) in mantle-cell lymphoma (MCL), resistance invariably develops. Treatment options are then limited, and consequently, patient outcomes are poor with a median overall survival of <10 months. Pirtobrutinib, a highly selective, noncovalent (reversible) Bruton tyrosine kinase inhibitor (BTKi), inhibits both wild-type and C481-mutant Bruton tyrosine kinase (BTK) with equal low nM potency and has favorable oral pharmacology that enables continuous BTK inhibition throughout the daily dosing interval, regardless of intrinsic rate of BTK turnover. Here, we report the safety and efficacy of pirtobrutinib in patients with cBTKi pretreated MCL.
-
Knowledge Generated
-
Pirtobrutinib is a first-in-class noncovalent (reversible) BTKi, and the first BTKi of any kind to demonstrate durable efficacy after prior cBTKi therapy in heavily pretreated patients with relapsed/refractory MCL. Pirtobrutinib was well tolerated with low rates of cBTKi-associated adverse events and discontinuation because of drug-related toxicity.
-
Relevance (J.W. Friedberg)
-
These data directly inform the regulatory approval of pirtobrutinib for patients with MCL, and provide rationale for planned and ongoing phase III studies comparing covalent to non-covalent BTKi in several hematological malignancies.*
*Relevance section written by JCO Editor-in-Chief Jonathan W. Friedberg, MD.
ACKNOWLEDGMENT
We thank the BRUIN clinical trial participants and their caregivers, without whom this work would not be possible. We also thank the BRUIN trial investigators and study staff. Garreth Lawrence PhD, employee of Eli Lilly and Company, provided medical writing support.
Conflict of interest statement
The following represents disclosure information provided by authors of this manuscript. All relationships are considered compensated unless otherwise noted. Relationships are self-held unless noted. I = Immediate Family Member, Inst = My Institution. Relationships may not relate to the subject matter of this manuscript. For more information about ASCO's conflict of interest policy, please refer to
Open Payments is a public database containing information reported by companies about payments made to US-licensed physicians (
No other potential conflicts of interest were reported.
Figures
Similar articles
-
MCL-133 Pirtobrutinib, a Highly Selective, Non-Covalent (Reversible) BTK Inhibitor in Previously Treated Mantle Cell Lymphoma: Updated Results From the Phase 1/2 BRUIN Study.Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2022 Oct;22 Suppl 2:S394-S395. doi: 10.1016/S2152-2650(22)01569-5.PMID: 36164120 Clinical Trial.
-
MCL-135 BRUIN MCL-321, a Phase 3 Open-Label, Randomized Study of Pirtobrutinib Versus Investigator Choice of BTK Inhibitor in Patients With Previously Treated, BTK Inhibitor Naïve Mantle Cell Lymphoma (Trial in Progress).Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2022 Oct;22 Suppl 2:S395-S396. doi: 10.1016/S2152-2650(22)01570-1.PMID: 36164121 Clinical Trial.
-
BRUIN MCL-321: phase III study of pirtobrutinib versus investigator choice of BTK inhibitor in BTK inhibitor naive mantle cell lymphoma.Future Oncol. 2022 Nov;18(36):3961-3969. doi: 10.2217/fon-2022-0976. Epub 2022 Nov 15.PMID: 36377973 Review.
-
Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study.Lancet. 2021 Mar 6;397(10277):892-901. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00224-5.PMID: 33676628 Clinical Trial.
-
Pirtobrutinib: First Approval.Drugs. 2023 Apr;83(6):547-553. doi: 10.1007/s40265-023-01860-1.PMID: 37004673 Review.
References
- Seiler T, Dreyling M: Bruton's tyrosine kinase inhibitors in B-cell lymphoma: Current experience and future perspectives. Expert Opin Investig Drugs 26:909-915, 2017 - PubMed
- Martin P, Maddocks K, Leonard JP, et al. : Postibrutinib outcomes in patients with mantle cell lymphoma. Blood 127:1559-1563, 2016 - PubMed
- Jain P, Kanagal-Shamanna R, Zhang S, et al. : Long-term outcomes and mutation profiling of patients with mantle cell lymphoma (MCL) who discontinued ibrutinib. Br J Haematol 183:578-587, 2018 - PubMed
- Epperla N, Hamadani M, Cashen AF, et al. : Predictive factors and outcomes for ibrutinib therapy in relapsed/refractory mantle cell lymphoma-a “real world” study. Hematol Oncol 35:528-535, 2017 - PubMed
- Shah B, Zhao X, Silva AS, et al. : Resistance to ibrutinib in B cell malignancies: One size does not fit all. Trends Cancer 4:197-206, 2018 - PubMed
- Cheah CY, Chihara D, Romaguera JE, et al. : Patients with mantle cell lymphoma failing ibrutinib are unlikely to respond to salvage chemotherapy and have poor outcomes. Ann Oncol 26:1175-1179, 2015 - PubMed
- Hess G, Dreyling M, Oberic L, et al. : Real-world experience among patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma after Bruton tyrosine kinase inhibitor failure in Europe: The SCHOLAR-2 retrospective chart review study. Br J Haematol 10.1111/bjh.18519 [epub ahead of print on October 18, 2022] - DOI - PubMed
- Tiemann M, Schrader C, Klapper W, et al. : Histopathology, cell proliferation indices and clinical outcome in 304 patients with mantle cell lymphoma (MCL): A clinicopathological study from the European MCL Network. Br J Haematol 131:29-38, 2005 - PubMed
- Wang M, Rule S, Zinzani PL, et al. : Durable response with single-agent acalabrutinib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Leukemia 33:2762-2766, 2019 - PubMed
- Mato AR, Shah NN, Jurczak W, et al. : Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): A phase 1/2 study. Lancet 397:892-901, 2021 - PubMed
- Hess G, Smith SM, Berkenblit A, et al. : Temsirolimus in mantle cell lymphoma and other non-Hodgkin lymphoma subtypes. Semin Oncol 36:S37-S45, 2009 - PubMed
- Fisher RI, Bernstein SH, Kahl BS, et al. : Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 24:4867-4874, 2006 - PubMed
- Wang ML, Shah NN, Jurczak W, et al. : Efficacy of pirtobrutinib in covalent BTK-inhibitor pre-treated relapsed/refractory mantle cell lymphoma: Additional patients and extended follow-up from the phase 1/2 BRUIN study. Blood 140:9368-9372, 2022. (suppl 1)
- Ibrutinib [package insert]. San Francisco, CA, Pharmacyclics, 2018
- Zanubrutinib [package insert]. San Mateo, CA, BeiGene USA Inc, 2019
- O'Reilly MA, Sanderson R, Wilson W, et al. : Brexucabtagene autoleucel for relapsed/refractory mantle cell lymphoma: Real-world outcomes in the United Kingdom. Blood 140 (Suppl 1):7519–7521, 2022
- Jain T, Bar M, Kansagra AJ, et al. : Use of chimeric antigen receptor T cell therapy in clinical Practice for relapsed/refractory aggressive B cell non-Hodgkin lymphoma: An expert panel opinion from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Biol Blood Marrow Transpl 25:2305-2321, 2019 - PubMed
- Woyach JA, Flinn IW, Awan FT, et al. : Preliminary efficacy and safety of MK-1026, a non-covalent inhibitor of wild-type and C481S mutated Bruton tyrosine kinase, in B-cell malignancies: A phase 2 dose expansion study. Blood 138, 2021. (suppl 1; abstr 392)
- Eyre TA, Shah NN, Dreyling M, et al. : BRUIN MCL-321: Phase III study of pirtobrutinib versus investigator choice of BTK inhibitor in BTK inhibitor naïve mantle cell lymphoma. Future Oncol 18:3961-3969, 2022 - PubMed
Gerelateerde artikelen
- Algemeen: kans op het krijgen van een tweede en/of andere vorm van kanker na succesvolle behandeling en overleving van non-Hodgkin is significant hoger in vergelijking met mensen die nog nooit kanker hebben gehad. Artikel geplaatst op 23 mei 2006.
- Aanbevolen abstracten van ASCO 2019 voor lymfklierkanker
- Pirtobrutinib (LOXO-305) krijgt versnelde goedkeuring van FDA voor gebruik bij zwaar voorbehandelde patienten met recidief of refractair mantelcellymfoom
- PI3K-remmer copanlisib gecombineerd met rituximab verminderde het risico op progressie of overlijden met 48%, vergeleken met placebo plus rituximab, bij patiënten met recidiverend gevorderd indolent non-hodgkinlymfoom (NHL)
- resiquimod gel laat tumoren van huid T-cell lympfomen - non-Hdogkin snel en pijnloos verdwijnen, zelfs bij eerder vruchteloos behandelde patiënten.
- Belangrijke abstracten van ASCO 2018 op het gebied van vormen van hematologische vormen van kanker zoals lymfklierkanker, CLL, Waldenstrom copy 1 copy 1 copy 1
- Radiotherapie - bestraling bij lymfklierkanker
- Chemo en effecten bij lymfklierkanker: een overzicht van ontwikkelingen binnen reguliere oncologie van afgelopen tien jaar
- Immuuntherapie bij lymfklierkanker: een overzicht van recente ontwikkelingen
- PDT - fotodynamische therapie kan effectieve behandeling zijn voor vormen van lymfklierkanker
- Pixantrone zorgt voor opmerkelijk goede effecten bij agressieve vorm van lymfklierkanker - non-Hodgkin, waar chemo faalde. Europese commissie overweegt officiele goedkeuring
- Radio-immuuntherapie met Zevalin naast chemo verbetert 2-jaars overall overleving met 35 procent na autologe stamcel transplantatie bij lymfklierkanker - non- Hodgkin t.o.v. alleen chemo
- Stamceltransplantatie bij lymfklierkanker: stamceltransplantatie (allogeneic) bij recidief van non-Hodgkin geeft 43% ziektevrije vijfjaars overleving en 48% overall 5 jaars overleving blijkt uit fase II studie met 44 patiënten met recidief van agressieve
- Velcade - Bortezomib toont ook significante waarde bij vormen van non-Hodgkin, te weten mantelcel lympfomen - MLC en non-Hodgkin
- Reguliere oncologie: Lymfklierkanker: een overzicht van belangrijke studies en recente ontwikkelingen in de reguliere zorg
Plaats een reactie ...
Reageer op "Pirtobrutinib (LOXO-305) krijgt versnelde goedkeuring van FDA voor gebruik bij zwaar voorbehandelde patienten met recidief of refractair mantelcellymfoom"