Aan dit artikel is enkele uren gewerkt. Opzoeken, vertalen, plaatsen enz. Als u ons wilt ondersteunen dan kan dat via een al of niet anonieme donatie. Elk bedrag is welkom hoe klein ook. Klik hier als u ons wilt helpen kanker-actueel online te houden Wij zijn een ANBI organisatie en dus is uw donatie aftrekbaar voor de belasting.

Lees ook het artikeldendritische-celtherapie-gecombineerd-met-een-vaccin-gericht-op-cd-133-eiwitexpressie-voor-patienten-met-een-hersentumor-glioblastoma-multiforme-wordt-in-fase-iii-studie-onderzocht

13 december 2013: Bron: 4th Quadrennial Meeting of the World Federation of Neuro-Oncology. Presented November 23, 2013

Immuuntherapie in de vorm van dendritische celtherapie aangevuld met 6 verschillende peptiden, bestaande uit gerelateerde antigenen en dus gericht op evenzoveel verschillende mutaties, zorgt bij de helft van de deelnemende patiënten voor een 5-jaars overleving bij patiënten met een hersentumor van het type Glioma Blastoma.

Alle patiënten zijn jaren geleden geopereerd, standaard behandeld en ontvingen daarnaast dit vaccin ICT-107. In 2010, zie hieronder, werd al een tussenevaluatie gepresenteerd met uitstekende resultaten. Nu blijken van die toen 16 deelnemende patiënten er nog steeds 7 patiënten in leven te zijn waarvan 4 patiënten een normaal leven leiden zonder aanwijzingen dat er een recidief aan zou zitten te komen. Dit vergeleken met wat statistisch verwacht kon worden is dit een zeer goed resultaat. De mediane overleving van deze patiëntengroep met een hersentumor bedraagt bij beste zorg, dus ook Temodal en bestraling, 15 maanden. In deze studie ziijn 7 van de 16 deelnemers nog in leven, variërend van 60,7 tot 82,7 maanden na de diagnose.

Opnieuw dus een bewijs dat op receptoren en mutaties gerichte aanpak succesvol kan zijn, zelfs bij vormen van kanker waar tot nu toe geen genezende behandeling voor is gevonden.

Studie opzet:

ICT - 107  is een autoloog vaccin dat bestaat uit dendritische cellen van een patiënt zelf verkregen en bewerkt met peptiden uit 6 aan de tumor gerelateerde antigenen: AIM - 2 , TRP - 2 , HER2/neu , IL - 13Ra2 , gp100 , en MAGE1 . In deze aanpak wordt er ook op gespeculeerd dat een of meerdere antigenen mede effectief zullen zijn op de specifieke stamcellen die kankercellen genereren. Want alleen als die stamcellen geëlimineerd kunnen worden kan er sprake zijn van genezing.

De primaire doelstelling van de studie was om met het ICT - 107 vaccin te geven aan nieuw gediagnosticeerde patiënten met glioblastoma multiforme en patiënten die langer dan 5 jaar overleefd hebben of die na het vaccin ziektevrij waren en deze dan minimaal 5 jaar te volgen en een overleving te bewerkstelligen langer dan met een standaard aanpak meestal wordt bereikt.

De 16 deelnemende patiënten hadden een chirurgische resectie ondergaan en een standaard follow - up behandeling gekregen van temozolomide en bestraling samen. Slechts 4 patiënten waren na de operatie volledig tumorvrij, alle anderen hadden aantoonbaar resttumoren. Alle patiënten hadden aantoonbaar een menselijk leukocyt antigen serotype A1 of A2  en hadden tenminste 1 van de antigenen waarop het vaccin zich richt, aanwezig op/in hun tumor. Het vaccin werd intradermaal 3 keer per 2 weken toegediend. (Intradermaal betekent: een injectie die wordt toegediend in de bovenste laag van de huid (de dermis)).

Studieresultaten:
Mediane progressievrije overleving was 16,9 maanden en de 5-jaars progressievrije overleving was 37,5 % . De mediane totale overleving was 38,4 maanden en de 5-jaars overleving was 50 %. Acht van de 16 patiënten overleefden meer dan 5 jaar en 7 zijn nog in leven ( resp. 60,7 , 65,1 , 67,5 , 67,4 , 69,4 , 77,9 en 82,7 maanden ). Bij 6 patiënten is de progressievrije overleving meer dan 5 jaar. Vier van de 6 zijn ziektevrij gebleven tot nu toe: resp. 65,1 , 67,4 , 77,9 en 82,7 maanden. Een patiënt overleed aan leukemie na 61 maanden , maar de leukemie was niet gerelateerd aan de behandeling. Een andere patiënt ontwikkelde progressie van de tumor na 62 maanden, onderging een operatie en actieve behandeling met temozolomide (Temodal) en is momenteel stabiel.

Alle overlevenden die langer leefden dan 5 jaar hadden tumoren met minstens 5 antigenen en 75 % procent had tumoren met 6 antigenen. Bovendien bleken alle overlevenden minstens 4 kankerstamcel antigenen ( AIM2 , TRP - 2 , HER2/neu , IL - 13Ra2 ) te bezitten.  De secundaire uitkomst van een interferon-gamma reactie was bij degenen die minstens 5 jaar overleefden significant hoger dan bij degenen die dat niet deden ( P = 0,0499 ).

Fase II studie gestart:

Op basis van de resultaten uit deze fase 1 trial is een fase 2 trial gestart. Deze studie wordt uitgevoerd in  25 verschillende medische centra en gerandomiseerd, placebo gecontroleerd, dubbelblind uitgevoerd, aldus een van de woordvoerders van de onderzoeksgroep tijdens het congres.

Het is voor patiënten dan dus weer een gok of ze in de behandelingsgroep of in de placebogroep komen. Ik weet dit zijn de tot nu toe geldende eisen, maar als leek denk ik dan: waarom kan bij een vorm van kanker waarin al in onnoemelijk veel studies is aangetoond dat de tot nu toe geldende aanpak in principe niet werkt dan toch nog een placebogroep nodig? Ik hoop dat de FDA de ondezoekers zal toestaan om met andere aangepaste eisen deze studie voort te zetten.  

In de fase II studie zijn tot nu toe ca. 125 patiënten opgenomen en de voorlopige resultaten zullen worden vrijgegeven na 64 behandelingen, aldus dr. Black , woordvoerder van de onderzoekersgroep. Het vaccin wordt ontwikkeld door ImmunoCellular Therapeutics.

Het volledige studieverslag: Phase I trial of a multi-epitope-pulsed dendritic cell vaccine for patients with newly diagnosed glioblastoma is gratis in te zien en werd eerder gepubliceerd in Cancer Immunol Immunother 2013 ; . 62:125-135.

De studie werd ook gepresenteerd op het 4th Quadrennial Meeting of the World Federation of Neuro-Oncology op 23 november 2013. 

Onderaan artikel het abstract van deze studie:

14 september 2012: Bron: Cancer Immunology Immunotherapy

Dendritische celtherapie  met een autoloog vaccin gericht op 6 antigenen die specifiek zijn voor hersentumoren toont uitstekende resultaten bij patiënten met een eerste diagnose van een hersentumor - glioblastoom. Dit melden onderzoekers van het  Cedars-Sinai Medical Center in Los Angeles n.a.v. de resultaten uit een fase I studie met 16 deelnemende patiënten met een hersentumor - glioblastoom.

De gemiddelde ziektevrije tijd bleek 16,9 maanden tegenover statistisch 6,9 maanden. En de overall overleving bedroeg bij de 8 patiënten die nog in leven waren aan het eind van de drie jarige studie 38,4 maanden tegenover statistisch 14,6 maanden wanneer patiënten alleen bestraling plus chemo krijgen als behandeling.

Aan deze studie deden dus 16 patiënten mee in de periode mei 2007 tot januari 2010. De gemiddelde leeftijd was 52 jaar (range, 26 tot 79 jaar), en de mediane Karnofsky score (lichamelijke gesteldheid)  was 90 (range, 70 tot 100). 3 keer werden met tussenpozen van 2 weken intradermaal in totaal 62 vaccinaties toegediend . De injecties werden goed verdragen, met slechts graad 1 of 2 bijwerkingen, waaronder vermoeidheid, jeuk, huiduitslag, blozen, en roodheid van de huid.

Opvallend aan deze studie is dat bij alle patiënten bepaalde genmutaties waren gemeten, de zogenoemde antigenen en het gebruikte vaccin voor de dendritische celtherapie (codenaam ICT-107) daarop was gemaakt. De antigenen die werden gemeten waren: HER2/neu, TRP-2, gp100, MAGE-1, IL13Ra2 en AIM-2. Bij alle patiënten toonden de tumoren in elk geval 3 van de beoogde antigenen en bij 14 patiënten (74%), toonden de tumoren een expressie van alle 6 de genoemde antigenen.

De onderzoekers vonden dat de expressie van de AIM-2 en MAGE-1 antigenen waren gerelateerd aan een statistisch significant betere progressie vrije tijd en aan de de algehele overleving. En dat de expressie van het HER2 en gp100 antigen een trend naar langere progressie vrije en algehele overleving lieten zien.
De onderzoekers  vonden ook een afname van de CD133 expressie in 5 van de gevaccineerde patiënten na een operatie van hun hersentumor. Terwijl volgens de onderzoekers eerdere studies een toename aantoonden van de CD133 expressie bij patiënten bij wie een behandeling was gedaan met bestraling en chemotherapie.

Volgens de onderzoekers wijst deze studie erop dat immuuntherapie gericht op de antigenen met de sterkste expressie een levensverlengende en wellicht genezende behandeling kan zijn voor patiënten met een hersentumor - glioblastoom. In 2013 worden de resultaten verwacht uit een fase III studie die als follow-up studie is opgezet.

Hieronder het abstract. Het volledige studie rapport Phase I trial of a multi-epitope-pulsed dendritic cell vaccine for patients with newly diagnosed glioblastoma  is inclusief grafieken enz. gratis in te zien op de website van Springerlink

Expression of four ICT-107 targeted antigens in the pre-vaccine tumors correlated with prolonged overall survival and PFS in ND-GBM patients.

Phase I trial of a multi-epitope-pulsed dendritic cell vaccine for patients with newly diagnosed glioblastoma

Surasak Phuphanich, Christopher J. Wheeler, Jeremy D. Rudnick,Mia Mazer, HongQian Wang, Miriam A. Nuño, Jaime E. Richardson,Xuemo Fan, Jianfei Ji and Ray M. Chu, et al.

 

Background  

This study evaluated the safety and immune responses to an autologous dendritic cell vaccine pulsed with class I peptides from tumor-associated antigens (TAA) expressed on gliomas and overexpressed in their cancer stem cell population (ICT-107).

Methods  

TAA epitopes included HER2, TRP-2, gp100, MAGE-1, IL13Rα2, and AIM-2. HLA-A1- and/or HLA-A2-positive patients with glioblastoma (GBM) were eligible. Mononuclear cells from leukapheresis were differentiated into dendritic cells, pulsed with TAA peptides, and administered intradermally three times at two-week intervals.

Results  

Twenty-one patients were enrolled with 17 newly diagnosed (ND-GBM) and three recurrent GBM patients and one brainstem glioma. Immune response data on 15 newly diagnosed patients showed 33 % responders. TAA expression by qRT-PCR from fresh-frozen tumor samples showed all patient tumors expressed at least three TAA, with 75 % expressing all six. Correlations of increased PFS and OS with quantitative expression of MAGE1 and AIM-2 were observed, and a trend for longer survival was observed with gp100 and HER2 antigens. Target antigens gp100, HER1, and IL13Rα2 were downregulated in recurrent tumors from 4 HLA-A2+ patients. A decrease in or absence of CD133 expression was seen in five patients who underwent a second resection. At a median follow-up of 40.1 months, six of 16 ND-GBM patients showed no evidence of tumor recurrence. Median PFS in newly diagnosed patients was 16.9 months, and median OS was 38.4 months.

Conclusions  

Expression of four ICT-107 targeted antigens in the pre-vaccine tumors correlated with prolonged overall survival and PFS in ND-GBM patients. The goal of targeting tumor antigens highly expressed on glioblastoma cancer stem cells is supported by the observation of decreased or absent CD133 expression in the recurrent areas of gadolinium-enhanced tumors.

Referentielijst behorend bij studie dendritische celtherapie bij hersentumoren

References

1. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ et al (2005) Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 352:987–996
PubMed CrossRef ChemPort
 
2. Wheeler CJ, Black KL, Liu G, Mazer M, Zhang XX, Pepkowitz S et al (2008) Vaccination elicits correlated immune and clinical responses in glioblastoma multiforme patients. Cancer Res 68:5955–5964
PubMed CrossRef ChemPort
 
3. Prins RM, Soto H, Konkankit V, Odesa SK, Eskin A, Yong WH et al (2010) Gene expression profile correlates with T cell infiltration and survival in glioblastoma patients vaccinated with dendritic cell immunotherapy. Clin Cancer Res
 
4. Koski GK, Cohen PA, Roses RE, Xu S, Czerniecki BJ (2008) Reengineering dendritic cell-based anti-cancer vaccines. Immunol Rev 222:256–276
PubMed CrossRef ChemPort
 
5. Schuler G, Schuler-Thurner B, Steinman RM (2003) The use of dendritic cells in cancer immunotherapy. Curr Opin Immunol 15:138–147
PubMed CrossRef ChemPort
 
6. Yu JS, Liu G, Ying H, Yong WH, Black KL, Wheeler CJ (2004) Vaccination with tumor lysate-pulsed dendritic cells elicits antigen-specific, cytotoxic T-cells in patients with malignant glioma. Cancer Res 64:4973–4979
PubMed CrossRef ChemPort
 
7. Okada H (2009) Brain tumor immunotherapy with type-1 polarizing strategies. Ann N Y Acad Sci 1174:18–23
PubMed CrossRef ChemPort
 
8. Ardon H, Van GS, Lopes IS, Maes W, Sciot R, Wilms G et al (2010) Integration of autologous dendritic cell-based immunotherapy in the primary treatment for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme: a pilot study. J Neurooncol 99:261–272
PubMed SpringerLink ChemPort
 
9. Yu JS, Wheeler CJ, Zeltzer PM, Ying H, Finger DN, Lee PK et al (2001) Vaccination of malignant glioma patients with peptide-pulsed dendritic cells elicits systemic cytotoxicity and intracranial T-cell infiltration. Cancer Res 61:842–847
PubMed ChemPort
 
10. Singh SK, Clarke ID, Terasaki M, Bonn VE, Hawkins C, Squire J et al (2003) Identification of a cancer stem cell in human brain tumors. Cancer Res 63:5821–5828
PubMed ChemPort
 
11. Yuan X, Curtin J, Xiong Y, Liu G, Waschsmann-Hogiu S, Farkas DL et al (2004) Isolation of cancer stem cells from adult glioblastoma multiforme. Oncogene 23:9392–9400
PubMed CrossRef ChemPort
 
12. Wen PY, Kesari S (2008) Malignant gliomas in adults. N Engl J Med 359:492–507
PubMed CrossRef ChemPort
 
13. Tamura K, Aoyagi M, Wakimoto H, Ando N, Nariai T, Yamamoto M et al (2010) Accumulation of CD133-positive glioma cells after high-dose irradiation by Gamma Knife surgery plus external beam radiation. J Neurosurg 113:310–318
PubMed CrossRef
 
14. Liu G, Yuan X, Zeng Z, Tunici P, Ng H, Abdulkadir IR et al (2006) Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma. Mol Cancer 5:67
PubMed CrossRef
 
15. Zeppernick F, Ahmadi R, Campos B, Dictus C, Helmke BM, Becker N et al (2008) Stem cell marker CD133 affects clinical outcome in glioma patients. Clin Cancer Res 14:123–129
PubMed CrossRef ChemPort
 
16. Pallini R, Ricci-Vitiani L, Montano N, Mollinari C, Biffoni M, Cenci T et al (2011) Expression of the stem cell marker CD133 in recurrent glioblastoma and its value for prognosis. Cancer 117:162–174
PubMed CrossRef
 
17. Xu Q, Liu G, Yuan X, Xu M, Wang H, Ji J et al (2009) Antigen-specific T-cell response from dendritic cell vaccination using cancer stem-like cell-associated antigens. Stem Cells 27:1734–1740
PubMed CrossRef ChemPort
 
18. Ghods AJ, Irvin D, Liu G, Yuan X, Abdulkadir IR, Tunici P et al (2007) Spheres isolated from 9L gliosarcoma rat cell line possess chemoresistant and aggressive cancer stem-like cells. Stem Cells 25:1645–1653
PubMed CrossRef ChemPort
 
19. Zhang JG, Eguchi J, Kruse CA, Gomez GG, Fakhrai H, Schroter S et al (2007) Antigenic profiling of glioma cells to generate allogeneic vaccines or dendritic cell-based therapeutics. Clin Cancer Res 13:566–575
PubMed CrossRef ChemPort
 
20. Saikali S, Avril T, Collet B, Hamlat A, Bansard JY, Drenou B et al (2007) Expression of nine tumour antigens in a series of human glioblastoma multiforme: interest of EGFRvIII, IL-13Ralpha2, gp100 and TRP-2 for immunotherapy. J Neurooncol 81:139–148
PubMed SpringerLink ChemPort
 
21. Liu G, Ying H, Zeng G, Wheeler CJ, Black KL, Yu JS (2004) HER-2, gp100, and MAGE-1 are expressed in human glioblastoma and recognized by cytotoxic T cells. Cancer Res 64:4980–4986
PubMed CrossRef ChemPort
 
22. Liu G, Khong HT, Wheeler CJ, Yu JS, Black KL, Ying H (2003) Molecular and functional analysis of tyrosinase-related protein (TRP)-2 as a cytotoxic T lymphocyte target in patients with malignant glioma. J Immunother 26:301–312
PubMed CrossRef ChemPort
 
23. Liu G, Yu JS, Zeng G, Yin D, Xie D, Black KL et al (2004) AIM-2: a novel tumor antigen is expressed and presented by human glioma cells. J Immunother 27:220–226
PubMed CrossRef ChemPort
 
24. Okano F, Storkus WJ, Chambers WH, Pollack IF, Okada H (2002) Identification of a novel HLA-A*0201-restricted, cytotoxic T lymphocyte epitope in a human glioma-associated antigen, interleukin 13 receptor alpha2 chain. Clin Cancer Res 8:2851–2855
PubMed ChemPort
 
25. Livak KJ, Schmittgen TD (2001) Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) method. Methods 25:402–408
PubMed CrossRef ChemPort
 
26. Vlassenbroeck I, Califice S, Diserens AC, Migliavacca E, Straub J, Di Stefano I et al (2008) Validation of real-time methylation-specific PCR to determine O6-methylguanine-DNA methyltransferase gene promoter methylation in glioma. J Mol Diagn 10:332–337
PubMed CrossRef ChemPort
 
27. van der Burg SH, Kalos M, Gouttefangeas C, Janetzki S, Ottensmeier C, Welters MJ et al (2011) Harmonization of immune biomarker assays for clinical studies. Sci Transl Med 3:108ps44
 
28. Okada H, Kalinski P, Ueda R, Hoji A, Kohanbash G, Donegan TE et al (2011) Induction of CD8+ T-Cell responses against novel glioma-associated antigen peptides and clinical activity by vaccinations with {alpha}-type 1 polarized dendritic cells and polyinosinic-polycytidylic acid stabilized by lysine and carboxymethylcellulose in patients with recurrent malignant glioma. J Clin Oncol 29:330–336
PubMed CrossRef ChemPort
 
29. Sampson JH, Heimberger AB, Archer GE, Aldape KD, Friedman AH, Friedman HS et al (2010) Immunologic escape after prolonged progression-free survival with epidermal growth factor receptor variant III peptide vaccination in patients with newly diagnosed glioblastoma. J Clin Oncol 28:4722–4729
PubMed CrossRef
 
30. Irvin DK, Jouanneau E, Duvall G, Zhang XX, Zhai Y, Sarayba D et al (2010) T cells enhance stem-like properties and conditional malignancy in gliomas. PLoS One 5:e10974
PubMed CrossRef

Novel Vaccine - ICT-107 dramatically boosts survival in Glioblastoma and 50% of the patients reaches 5 year survival

, Volume 62, Issue 1, pp 125-135,
Open Access

Phase I trial of a multi-epitope-pulsed dendritic cell vaccine for patients with newly diagnosed glioblastoma

Abstract

Background

This study evaluated the safety and immune responses to an autologous dendritic cell vaccine pulsed with class I peptides from tumor-associated antigens (TAA) expressed on gliomas and overexpressed in their cancer stem cell population (ICT-107).

Methods

TAA epitopes included HER2, TRP-2, gp100, MAGE-1, IL13Rα2, and AIM-2. HLA-A1- and/or HLA-A2-positive patients with glioblastoma (GBM) were eligible. Mononuclear cells from leukapheresis were differentiated into dendritic cells, pulsed with TAA peptides, and administered intradermally three times at two-week intervals.

Results

Twenty-one patients were enrolled with 17 newly diagnosed (ND-GBM) and three recurrent GBM patients and one brainstem glioma. Immune response data on 15 newly diagnosed patients showed 33 % responders. TAA expression by qRT-PCR from fresh-frozen tumor samples showed all patient tumors expressed at least three TAA, with 75 % expressing all six. Correlations of increased PFS and OS with quantitative expression of MAGE1 and AIM-2 were observed, and a trend for longer survival was observed with gp100 and HER2 antigens. Target antigens gp100, HER1, and IL13Rα2 were downregulated in recurrent tumors from 4 HLA-A2+ patients. A decrease in or absence of CD133 expression was seen in five patients who underwent a second resection. At a median follow-up of 40.1 months, six of 16 ND-GBM patients showed no evidence of tumor recurrence. Median PFS in newly diagnosed patients was 16.9 months, and median OS was 38.4 months.

Conclusions

Expression of four ICT-107 targeted antigens in the pre-vaccine tumors correlated with prolonged overall survival and PFS in ND-GBM patients. The goal of targeting tumor antigens highly expressed on glioblastoma cancer stem cells is supported by the observation of decreased or absent CD133 expression in the recurrent areas of gadolinium-enhanced tumors.

Surasak Phuphanich and Christopher J. Wheeler contributed equally to this study

Plaats een reactie ...

Reageer op "Dendritische celtherapie met autoloog vaccin gebaseerd op antigenen geeft significant langere ziektevrije tijd en overall overleving bij patiënten met een hersentumor - glioblastoom"


Gerelateerde artikelen