29 mei 2017: Bron: Wallstreet informatie en Neuro Oncol. 2015 Jun; 17(6): 854–861

Een immuuntherapeutische behandeling met rindopepimut (CDX-110, Celldex Therapeutics) plus Avastin - Bevacizumab verlengt ook de overall overleving en ziektevrije tijd bij patiënten met een recidief van een Glioblastoma. Bljikt uit de tussenresultaten van een fase II studie. Eerder al zoals hieronder beschreven verbeterde de progressie-vrije overleving en de mediane algehele overleving bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met een hersentumor Glioblastoom multiforme.

Tekst gaat verder onder grafiek

Fig. 2.

An external file that holds a picture, illustration, etc.
Object name is nou34802.jpg

Kaplan–Meier estimates of PFS and OS. Survival durations are calculated from study entry, representing a median of 3.0 (range, 2.4–4.4) months from diagnosis (as shown in Table 1). Line markers represent censored data.


Nu blijkt uit tussenresultaten van een fase II studie dat de progressievrije tijd met rindopepimut naast temodal en Avastin met 30 procent verbeterde ten opzichte van Temodal met alleen Avastin - bevacizumab.

De progressievrije tijd voor patiënten in de rindopepimut naast temodal en Avastin was 27% vergeleken met 11% voor patiënten behandeld in de controlegroep met alleen Avastin plus temodal. 

De mediane overall overleving bedraagt voor rindopepimut naast temodal + Avastin 12 maanden vergeleken met 8.8 maanden in de Avastin controlegroep. Een verschil van 3.2 maanden en is statistisch significant. Maar 1 jaar leven met een hersentumor van het type Glioblastoma is nagenoeg normaal te noemen en ik zie niet zo snel het echte voordeel. Ook de FDA heeft eerder al een aanvraag tot toelating afgewezen voor deze aanpak.

Bedenk hierbij ook dat in Europa Avastin niet meer wordt gegeven naast temodal bij hersentumoren omdat dat geen enkele zin zou hebben. Bovendien hebben andere vormen van immuuntherapie bewezen veel effectiever te zijn, zie o.a. in gerelateeerde artikelen. M.i. zijn andere vormen van immuuntherapie ver te prevaleren boven deze aanpak, maar ja.......Bovenstaande informatie heb ik uit een persbericht van Wallstreet gehaald: Celldex Immunotherapy Prolongs Survival for Recurrent Brain Tumor Patients en zegt veel over het belang van deze publ;icatie. In Pubmed is deze studie nog niet opgenomen.

Vorig jaar werd een studierapport van een fase III studie gepubliceerd: A phase II, multicenter trial of rindopepimut (CDX-110) in newly diagnosed glioblastoma: the ACT III study  dat gratis is in te zien.

Abstract en referentielijst daarvan staan onderaan dit artikel van 18 oktober 2010.

18 oktober 2010: Bron: J Clin Oncol. 2010 Oct 4 en Medscape

Een experimenteel vaccin gericht op de epidermal growth-factor receptor variant III (EGFRvIII) verbetert de progressie-vrije overleving en de mediane algehele overleving bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met een hersentumor Glioblastoom multiforme in een kleine fase II studie

Het vaccin, bekend als rindopepimut (CDX-110, Celldex Therapeutics), werd gebruikt bij 18 patiënten die ook behandeld waren met een volledige operatie, externe bestraling, en gelijktijdig Temozolomide - Temodal. De resultaten uit de vaccin groep werd vergeleken met een gematchte controlegroep van 17 patiënten die werden behandeld met dezelfde basis behandelingen maar zonder het vaccin rindopepimut.
Patiënten in het vaccin groep kregen 3 initiële intradermale vaccinaties per 2 weken te beginnen vanaf 4 weken na de voltooiing van de bestraling, en daarna elke maand tot en met het bewijs van progressie d.m.v. een scan. Alle patiënten in beide groepen hadden primaire hersenkanker Glioblastoma Multiforme met  EGFRvIII expressie.

Na correctie voor leeftijd en Karnofsky performance status, de totale overleving van de gevaccineerde patiënten was 5-keer beter dan die in de controlegroep (hazard ratio 5.3; P = 0,0013).
Totale overleving was het langst bij de gevaccineerde patiënten die als reactie op de vaccinatie specifieke antilichamen aanmaakten of vertraagde overgevoeligheid voor de EGFRvIII expressie.

Het vaccin vergrootte de mediane overlevingstijd van statistisch verwachte 15 maanden tot 26 maanden. Patiënten in het vaccin groep  ervaarden ook een veel langere progressie-vrije overleving periode dan degenen die niet het vaccin hadden gekergen (14,2 vs 6,3 maanden).

De onderzoekers ontdekten dat het peptide vaccin kankercellen die EGFRvIII gevoelig waren elimineerden. Bij hernieuwd onderzoek werd EGFRvIII expressie niet langer gevonden bij 82% van de gevaccineerde patiënten.

Het vaccin heeft geen enkele symptomatische auto-immuunreacties of bijwerkingen.

Onderzoeksleider John Sampson, MD, van de Duke University Medical Center in Durham, North Carolina, zei: "Onze studie resultaten tonen aan dat het vaccineren van nieuw gediagnosteerde patiënten met glioblastoma multiforme met EGFRvIII-positieve expressie en die behandeld worden met een peptide vaccin die een EGFRvIII-specifieke epitoop aanpakt, veilig is en indiceert specifieke immuniteit tegen EGFRvIII expressie en wordt geassocieerd met de eliminatie van EGFRvIII-expressie cellen na herhaling.
Deze observatie dat een EGFRvIII gerichte vaccin in staat is EGFRvIII-expressieve tumorcellen te eliminreren bij de meerderheid van de patiënten is een intrigerend gegeven, en is consistent met wat we vinden in onze preklinische studies bij muizen "

Dr Sampson merkt ook op dat een voordeel van dit vaccin is dat het beschikbaar is "off the shelf" en geen arbeidsintensieve celpreparaat technieken vereist. Een nadeel is dat slechts een
derde van glioblastoma multiforme patiënten  tumoren hebben met EGFRvIII expressie.

J Clin Oncol. 2010 Oct 4. [Epub ahead of print]

Immunologic Escape After Prolonged Progression-Free Survival With Epidermal Growth Factor ReceptorVariant III Peptide Vaccination in Patients With NewlyDiagnosed Glioblastoma.

Sampson JH, Heimberger AB, Archer GE, Aldape KD, Friedman AH, Friedman HS, Gilbert MR, Herndon JE 2nd, McLendon RE, Mitchell DA, Reardon DA, Sawaya R, Schmittling RJ, Shi W, Vredenburgh JJ, Bigner DD.

Duke University Medical Center, Durham, NC; and the University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX.

Abstract

PURPOSE Immunologic targeting of tumor-specific gene mutations may allow precise eradication of neoplastic cells without toxicity. Epidermal growth factor receptor variant III (EGFRvIII) is a constitutively activated and immunogenic mutation not expressed in normal tissues but widely expressed in glioblastoma multiforme (GBM) and other neoplasms.

PATIENTS AND METHODS A phase II, multicenter trial was undertaken to assess the immunogenicity of an EGFRvIII-targeted peptide vaccine and to estimate the progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) of vaccinated patients with newly diagnosed EGFRvIII-expressing GBM with minimal residual disease. Intradermal vaccinations were given until toxicity or tumor progression was observed. Sample size was calculated to differentiate between PFS rates of 20% and 40% 6 months after vaccination. Results There were no symptomatic autoimmune reactions. The 6-month PFS rate after vaccination was 67% (95% CI, 40% to 83%) and after diagnosis was 94% (95% CI, 67% to 99%; n = 18). The median OS was 26.0 months (95% CI, 21.0 to 47.7 months). After adjustment for age and Karnofsky performance status, the OS of vaccinated patients was greater than that observed in a control group matched for eligibility criteria, prognostic factors, and temozolomide treatment (hazard ratio, 5.3; P = .0013; n = 17). The development of specific antibody (P = .025) or delayed-type hypersensitivity (P = .03) responses to EGFRvIII had a significant effect on OS. At recurrence, 82% (95% CI, 48% to 97%) of patients had lost EGFRvIII expression (P < .001).

CONCLUSION EGFRvIII-targeted vaccination in patients with GBM warrants investigation in a phase III, randomized trial.

PMID: 20921459 [PubMed - as supplied by publisher]

References of the ACT III study: rindopepimut (CDX-110) in newly diagnosed glioblastoma

Neuro Oncol. 2015 Jun; 17(6): 854–861.
Published online 2015 Jan 13. doi:  10.1093/neuonc/nou348
PMCID: PMC4483122
Editor's choice

A phase II, multicenter trial of rindopepimut (CDX-110) in newly diagnosed glioblastoma: the ACT III study

Abstract

Background

The epidermal growth factor receptor variant III deletion mutation, EGFRvIII, is expressed in ∼30% of primary glioblastoma and linked to poor long-term survival. Rindopepimut consists of the unique EGFRvIII peptide sequence conjugated to keyhole limpet hemocyanin. In previous phase II trials (ACTIVATE/ACT II), rindopepimut was well tolerated with robust EGFRvIII-specific immune responses and promising progression-free and overall survival. This multicenter, single-arm phase II clinical trial (ACT III) was performed to confirm these results.

Methods

Rindopepimut and standard adjuvant temozolomide chemotherapy were administered to 65 patients with newly diagnosed EGFRvIII-expressing (EGFRvIII+) glioblastoma after gross total resection and chemoradiation.

Results

Progression-free survival at 5.5 months (∼8.5 mo from diagnosis) was 66%. Relative to study entry, median overall survival was 21.8 months, and 36-month overall survival was 26%. Extended rindopepimut vaccination (up to 3.5+ years) was well tolerated. Grades 1–2 injection site reactions were frequent. Anti-EGFRvIII antibody titers increased ≥4-fold in 85% of patients, and increased with duration of treatment. EGFRvIII was eliminated in 4/6 (67%) tumor samples obtained after >3 months of therapy.

Conclusions

This study confirms, in a multicenter setting, the preliminary results seen in previous phase II trials of rindopepimut. A pivotal, double-blind, randomized, phase III trial (“ACT IV”) is under way.

Conflict of interest statement. J.A.G., T.K., and T.A.D. are employees of and hold stock options in Celldex. D.D.B. holds equity interest in Celldex. J.H.S. receives funding from license fees paid to Duke University by Celldex. T.K. and T.A.D. are officers of Celldex. S.C. and J.H.S. are paid consultants to Celldex. D.D.B. and A.B.H. hold patents on subject matter related to the research.

References

1. Humphrey PA, Wong AJ, Vogelstein B, et al. Anti-synthetic peptide antibody reacting at the fusion junction of deletion-mutant epidermal growth factor receptors in human glioblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;8711:4207–4211. [PMC free article] [PubMed]
2. Huang HS, Nagane M, Klingbeil CK, et al. The enhanced tumorigenic activity of a mutant epidermal growth factor receptor common in human cancers is mediated by threshold levels of constitutive tyrosine phosphorylation and unattenuated signaling. J Biol Chem. 1997;2725:2927–2935. [PubMed]
3. Pelloski CE, Ballman KV, Furth AF, et al. Epidermal growth factor receptor variant III status defines clinically distinct subtypes of glioblastoma. J Clin Oncol. 2007;2516:2288–2294. [PubMed]
4. Shinojima N, Tada K, Shiraishi S, et al. Prognostic value of epidermal growth factor receptor in patients with glioblastoma multiforme. Cancer Res. 2003;6320:6962–6970. [PubMed]
5. Heimberger AB, Hlatky R, Suki D, et al. Prognostic effect of epidermal growth factor receptor and EGFRvIII in glioblastoma multiforme patients. Clin Cancer Res. 2005;114:1462–1466. [PubMed]
6. Sampson JH, Heimberger AB, Archer GE, et al. Immunologic escape after prolonged progression-free survival with epidermal growth factor receptor variant III peptide vaccination in patients with newly diagnosed glioblastoma. J Clin Oncol. 2010;2831:4722–4729. [PMC free article] [PubMed]
7. Inda MM, Bonavia R, Mukasa A, et al. Tumor heterogeneity is an active process maintained by a mutant EGFR-induced cytokine circuit in glioblastoma. Genes Dev. 2010;2416:1731–1745. [PMC free article] [PubMed]
8. Al-Nedawi K, Meehan B, Micallef J, et al. Intercellular transfer of the oncogenic receptor EGFRvIII by microvesicles derived from tumour cells. Nat Cell Biol. 2008;105:619–624. [PubMed]
9. Al-Nedawi K, Meehan B, Rak J. Microvesicles: messengers and mediators of tumor progression. Cell Cycle. 2009;813:2014–2018. [PubMed]
10. Bonavia R, Inda MM, Vandenberg S, et al. EGFRvIII promotes glioma angiogenesis and growth through the NF-kappaB, interleukin-8 pathway. Oncogene. 2012;3136:4054–4066. [PMC free article] [PubMed]
11. Del Vecchio CA, Giacomini CP, Vogel H, et al. EGFRvIII gene rearrangement is an early event in glioblastoma tumorigenesis and expression defines a hierarchy modulated by epigenetic mechanisms. Oncogene. 2013;3221:2670–2681. [PubMed]
12. Verhaak RG, Hoadley KA, Purdom E, et al. Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1. Cancer cell. 2010;171:98–110. [PMC free article] [PubMed]
13. Yan H, Parsons DW, Jin G, et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med. 2009;3608:765–773. [PMC free article] [PubMed]
14. Heimberger AB, Crotty LE, Archer GE, et al. Epidermal growth factor receptor VIII peptide vaccination is efficacious against established intracerebral tumors. Clin Cancer Res. 2003;911:4247–4254. [PubMed]
15. Sampson JH, Aldape KD, Archer GE, et al. Greater chemotherapy-induced lymphopenia enhances tumor-specific immune responses that eliminate EGFRvIII-expressing tumor cells in patients with glioblastoma. Neuro Oncol. 2011;133:324–333. [PMC free article] [PubMed]
16. Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC, Jr., et al. Response criteria for phase II studies of supratentorial malignant glioma. J Clin Oncol. 1990;87:1277–1280. [PubMed]
17. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;35210:987–996. [PubMed]
18. Gilbert MR, Wang M, Aldape KD, et al. RTOG 0525: A randomized phase III trial comparing standard adjuvant temozolomide (TMZ) with a dose-dense (dd) schedule in newly diagnosed glioblastoma (GBM). J Clin Oncol. 2011;29(15 Suppl):abstract 2006.

Articles from Neuro-Oncology are provided here courtesy of Society for Neuro-Oncology and Oxford University Press

Plaats een reactie ...

Reageer op "Vaccin dat hersentumoren (Glioblastoom multiforme) met EGFRvIII expressie bestrijdt geeft verdubbeling van overlevingstijd en progressievrije tijd bij nieuw gediagnosteerde patienten"


Gerelateerde artikelen