12 februari 2014: Bron: N Engl J Med. 2014 Jan 22.

Idelalisib naast rituximab zorgt voor uiterst spectaculaire langere overleving en progressievrije tijd bij patiënten met CLL - chronische lymfatische leukemie  waarvoor chemo niet meer mogelijk was in verband met verminderde nierfunctie, comorbiditeit en beenmergonderdrukking, veroorzaakt door eerdere behandelingen. In feite dus uitbehandelde patiënten. Dit blijkt uit een dubbelblinde placebo gecontroleerde fase III studie bij totaal 220 patiënten met vergevorderde CLL - chronische lymfatische leukemie.

Met de aanpak via medicijnen gericht op receptoren en genafwijkingen zijn voor veel vormen van leukemie, ook voor chronische lymfatische leukemie ( CLL ), de behandelingen compleet veranderd de laatste 5 jaren. Ibrutinib, een andere tyrosine-kynase remmer, heeft bij CLL patienten voor een enorme ommekeer gezorgd in de kansen op een succesvolle behandeling van CLL - chronische lymfatische leukemie. Nu blijkt nog een ander geneesmiddel, idelalisib, een zogeheten "PI3 delta isoform of phosphatidylinositol 3-kinase" remmer voor nog eens heel opmerkelijk goede resultaten te zorgen bij in principe uitbehandelde patiënten. Weer een voorbeeld van een op receptoren en genmutaties gerichte succesvolle aanpak dus die ook valt binnen personalised medicin.

Studieresultaten:

In de studie werden 220 patiënten opgenomen met vergevorderde CLL - Chronische Lymfatische Leukemie met verminderde nierfunctie, comorbiditeit en beenmergonderdrukking veroorzaakt door eerdere behandelingen. De patiënten werden gerandomiseerd ingedeeld in twee groepen. 1 groep kreeg naast Rituximab 2x per dag 150 mg. idelalisib. De andere groep, de controlegroep, kreeg wel rituximab maar daarnaast 2x per dag een placebo.

De totale respons bleek significant beter voor de idelalisipgroep namelijk: een respons van 81% in de idelalisib groep versus 13 % in de placebogroep. De mediane progressievrije tijd voor de placebogroep lag op 5,5 maand terwijl die van de idelasinibgroep nog niet bereikt is omdat nog veel patienten geen recidief of progressie laten zien tot op moment van opmaken van de resultaten. De overall overleving na 12 maanden bedroeg 92% versus 80% voor de controlegroep (hazard ratio for death, 0.28; P=0.02).

De studie is inmiddels stopgezet omdat het verschil in effectiviteit tussen de groepen zo groot was dat het ethisch onverantwoord zou zijn om de controlegroep idelasinib te onthouden. 

Idelasinib gaf weinig tot geen bijwerkingen, beetje moeheid en bij een enkele patiënt wat diarree, maar over het algemeen werd de behandeling goed verdragen. Bijwerkingen, maar wel allemaal te behandelen, traden op bij 40% van de patiënten uit de idelalisibgroep en rituximab en bij 35% bij patiënten uit de placebo plus rituximabgroep

Conclusie:
De combinatie van idelalisib en rituximab, vergeleken met placebo en rituximab verbetert significant de progressievrije tijd en overall overleving bij patiënten met CLL - chronische lymfatische leukemie die door hun lichaamsgesteldheid niet meer voor chemo in aanmerking kwamen.

Het volledige studierapport: Idelalisib and Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia is gratis in te zien.

Hier het abstract van de studie:

The combination of idelalisib and rituximab, as compared with placebo and rituximab, significantly improved progression-free survival, response rate, and overall survival among patients with relapsed CLL who were less able to undergo chemotherapy

Idelalisib and Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia

Richard R. Furman, M.D., Jeff P. Sharman, M.D., Steven E. Coutre, M.D., Bruce D. Cheson, M.D., John M. Pagel, M.D., Ph.D., Peter Hillmen, M.B., Ch.B., Ph.D., Jacqueline C. Barrientos, M.D., Andrew D. Zelenetz, M.D., Ph.D., Thomas J. Kipps, M.D., Ph.D., Ian Flinn, M.D., Ph.D., Paolo Ghia, M.D., Ph.D., Herbert Eradat, M.D., Thomas Ervin, M.D., Nicole Lamanna, M.D., Bertrand Coiffier, M.D., Ph.D., Andrew R. Pettitt, Ph.D., F.R.C.Path., Shuo Ma, M.D., Ph.D., Stephan Stilgenbauer, M.D., Paula Cramer, M.D., Maria Aiello, M.A., Dave M. Johnson, B.S., Langdon L. Miller, M.D., Daniel Li, Ph.D., Thomas M. Jahn, M.D., Ph.D., Roger D. Dansey, M.D., Michael Hallek, M.D., and Susan M. O'Brien, M.D.

January 22, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1315226

Background

Patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia (CLL) who have clinically significant coexisting medical conditions are less able to undergo standard chemotherapy. Effective therapies with acceptable side-effect profiles are needed for this patient population.

Methods

In this multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study, we assessed the efficacy and safety of idelalisib, an oral inhibitor of the delta isoform of phosphatidylinositol 3-kinase, in combination with rituximab versus rituximab plus placebo. We randomly assigned 220 patients with decreased renal function, previous therapy-induced myelosuppression, or major coexisting illnesses to receive rituximab and either idelalisib (at a dose of 150 mg) or placebo twice daily. The primary end point was progression-free survival. At the first prespecified interim analysis, the study was stopped early on the recommendation of the data and safety monitoring board owing to overwhelming efficacy.

Results

The median progression-free survival was 5.5 months in the placebo group and was not reached in the idelalisib group (hazard ratio for progression or death in the idelalisib group, 0.15; P<0.001). Patients receiving idelalisib versus those receiving placebo had improved rates of overall response (81% vs. 13%; odds ratio, 29.92; P<0.001) and overall survival at 12 months (92% vs. 80%; hazard ratio for death, 0.28; P=0.02). Serious adverse events occurred in 40% of the patients receiving idelalisib and rituximab and in 35% of those receiving placebo and rituximab.

Conclusions

The combination of idelalisib and rituximab, as compared with placebo and rituximab, significantly improved progression-free survival, response rate, and overall survival among patients with relapsed CLL who were less able to undergo chemotherapy. (Funded by Gilead; ClinicalTrials.gov number, NCT01539512.)

References

    1. 1

      Gribben JG, O'Brien S. Update on therapy of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2011;29:544-550
      CrossRef | Web of Science | Medline

    1. 2

      Eichhorst B, Goede V, Hallek M. Treatment of elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2009;50:171-178
      CrossRef | Web of Science | Medline

    1. 3

      National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: non-Hodgkin's lymphomas, version 2. 2013 (http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nhl.pdf).

    1. 4

      Itala M, Geisler CH, Kimby E, et al. Standard-dose anti-CD20 antibody rituximab has efficacy in chronic lymphocytic leukaemia: results from a Nordic multicentre study. Eur J Haematol 2002;69:129-134
      CrossRef | Web of Science | Medline

    1. 5

      O'Brien SM, Kantarjian H, Thomas DA, et al. Rituximab dose-escalation trial in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2001;19:2165-2170
      Web of Science | Medline

    1. 6

      Byrd JC, Murphy T, Howard RS, et al. Rituximab using a thrice weekly dosing schedule in B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma demonstrates clinical activity and acceptable toxicity. J Clin Oncol 2001;19:2153-2164
      Web of Science | Medline

    1. 7

      Huhn D, von Schilling C, Wilhelm M, et al. Rituximab therapy of patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 2001;98:1326-1331
      CrossRef | Web of Science | Medline

    1. 8

      Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2005;352:804-815
      Full Text | Web of Science | Medline

    1. 9

      Bernal A, Pastore RD, Asgary Z, et al. Survival of leukemic B cells promoted by engagement of the antigen receptor. Blood 2001;98:3050-3057
      CrossRef | Web of Science | Medline

    1. 10

      Chen L, Widhopf G, Huynh L, et al. Expression of ZAP-70 is associated with increased B-cell receptor signaling in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;100:4609-4614
      CrossRef | Web of Science | Medline

    1. 11

      Herishanu Y, Perez-Galan P, Liu D, et al. The lymph node microenvironment promotes B-cell receptor signaling, NF-kappaB activation, and tumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2011;117:563-574
      CrossRef | Web of Science | Medline

    1. 12

      Okkenhaug K, Vanhaesebroeck B. PI3K in lymphocyte development, differentiation and activation. Nat Rev Immunol 2003;3:317-330
      CrossRef | Web of Science | Medline

    1. 13

      Herman SE, Gordon AL, Wagner AJ, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase-δ inhibitor CAL-101 shows promising preclinical activity in chronic lymphocytic leukemia by antagonizing intrinsic and extrinsic cellular survival signals. Blood 2010;116:2078-2088
      CrossRef | Web of Science | Medline

    1. 14

      Hoellenriegel J, Meadows SA, Sivina M, et al. The phosphoinositide 3′-kinase delta inhibitor, CAL-101, inhibits B-cell receptor signaling and chemokine networks in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2011;118:3603-3612
      CrossRef | Web of Science | Medline

    1. 15

      Lannutti BJ, Meadows SA, Herman SE, et al. CAL-101, a p110delta selective phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor for the treatment of B-cell malignancies, inhibits PI3K signaling and cellular viability. Blood 2011;117:591-594
      CrossRef | Web of Science | Medline

    1. 16

      Burger JA, Burger M, Kipps TJ. Chronic lymphocytic leukemia B cells express functional CXCR4 chemokine receptors that mediate spontaneous migration beneath bone marrow stromal cells. Blood 1999;94:3658-3667
      Web of Science | Medline

    1. 17

      Furman RR, Asgary Z, Mascarenhas JO, Liou HC, Schattner EJ. Modulation of NF-kappa B activity and apoptosis in chronic lymphocytic leukemia B cells. J Immunol 2000;164:2200-2206
      Web of Science | Medline

    1. 18

      Gattei V, Bulian P, Del Principe MI, et al. Relevance of CD49d protein expression as overall survival and progressive disease prognosticator in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008;111:865-873
      CrossRef | Web of Science | Medline

    1. 19

      Brown JR, Furman RR, Flinn I, et al. Final results of a phase I study of idelalisib (GS-1101) a selective inhibitor of PI3Kδ, in patients with relapsed or refractory CLL. J Clin Oncol 2013;31:7003-7003

    1. 20

      Barrientos JC, Furman RR, Leonard J, et al. Update on a phase I study of the selective PI3Kδ inhibitor idelalisib (GS-1101) in combination with rituximab and/or bendamustine in patients with relapsed or refractory CLL. J Clin Oncol 2013;31:7017-7017

    1. 21

      Extermann M, Overcash J, Lyman GH, Parr J, Balducci L. Comorbidity and functional status are independent in older cancer patients. J Clin Oncol 1998;16:1582-1587
      Web of Science | Medline

    1. 22

      Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008;111:5446-5456[Erratum, Blood 2008;112:5259.]
      CrossRef | Web of Science | Medline

    1. 23

      Cheson BD, Byrd JC, Rai KR, et al. Novel targeted agents and the need to refine clinical end points in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2012;30:2820-2822
      CrossRef | Web of Science | Medline

    1. 24

      Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Response assessment in chronic lymphocytic leukemia treated with novel agents causing an increase of peripheral blood lymphocytes. Blood. June 4, 2012 (http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/111/12/5446.long/reply#bloodjournal_el_6920).

    1. 25

      Krober A, Seiler T, Benner A, et al. V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;100:1410-1416
      Web of Science | Medline

    1. 26

      Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:1910-1916
      Free Full Text | Web of Science | Medline

    1. 27

      Zenz T, Eichhorst B, Busch R, et al. TP53 mutation and survival in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010;28:4473-4479
      CrossRef | Web of Science | Medline

    1. 28

      Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010;28:1749-1755[Erratum, J Clin Oncol 2010;28:3670.]
      CrossRef | Web of Science | Medline

    1. 29

      Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2013;369:32-42
      Free Full Text | Web of Science | Medline

  1. 30

    Souers AJ, Leverson JD, Boghaert ER, et al. ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets. Nat Med 2013;19:202-208
    CrossRef | Web of Science | Medline


Plaats een reactie ...

Reageer op "Idelalisib naast rituximab zorgt voor significant langere overleving en progressievrije tijd bij patienten met CLL - chronische lymfatische leukemie waarvoor chemo niet meer mogelijk was"


Gerelateerde artikelen
 

Gerelateerde artikelen

acalabrutinib als monotherapie >> Ibrutinib geeft veel betere >> Man - 48 jaar - met al 20 >> BCL-2 remmer - ABT-199/GDC-0199 >> Ibrutinib geeft veel betere >> Ibrutinib aanvullend op Bendamustine >> Ibrutinib - Tyrosine kinase >> Idelalisib naast rituximab >> Groene thee extract zorgt >> Ofatumumab door FDA goedgekeurd >>