16 juni 2023: ASCO 2023

Vorasidenib, een dubbele remmer van IDH1 en IDH2 mutaties, geeft bij patiënten met een laaggradige hersentumor van het type oligodendroglioom of astrocytoom met een IDH1/2-mutatie een meer dan verdubbeling van de ziekteprogressievrije tijd (27,7 maanden versus 11,1 maanden) in vergelijking met een placebo.

Dat blijkt uit de tussenresultaten van de fase III INDIGO-studie zoals die gepresenteerd werd op ASCO 2023.

In de INDIGO-studie wordt vorasidenib onderzocht bij 340 patiënten met een recidief van graad 2 oligodendroglioom of astrocytoom met een IDH1- of IDH2-mutatie. De patiënten hadden geen bestraling of chemo gehad en alleen een operatie.

Volgens de onderzoekers van de fase III INDIGO-studie geven tussenresultaten een statistisch significante klinische verbetering met vorasidenib voor zowel ziekteprogressievrije tijd (PFS) als voor het belangrijkste secundaire einddoel, langere tijd tot een volgende behandeling nodig was (TTNI). Daarbij blijkt de behandeling aanvaardbare controleerbare bijwerkingen te geven.

Resultaten vertaald uit het abstract:

Resultaten:

Vanaf 6 september 2022 (2e geplande tussentijdse data-cutoff) waren 331 patiënten gerandomiseerd ingedeeld verdeeld over ziekenhuizen in 10 landen: 168 patiënten naar de Vorasidenib-groep en 163 patiënten naar de Placebo-groep.
Van de 331 patiënten was de mediane leeftijd: 40,4 jaar (variërend van 16 tot 71 jaar);
KPS =100: 53,5%;
histologisch subtype: oligodendroglioom: 172 en astrocytoom: 159;
Mediane tijd vanaf laatste operatie tot randomisatie: 2,4 jaar.
Tweehonderdzesentwintig (68,3%) patiënten bleven onder behandeling (131VOR; 95PBO). Ziekteprogressievrije (PFS) volgens BIRC was statistisch significant in het voordeel van de Vorasidenib-groep (HR, 0,39; 95% BI, (0,27; 0,56); P=0,000000067). Mediane PFS: VOR: 27,7 mnd; PBO: 11,1 mnd.
TTNI was statistisch significant in het voordeel van de Vorasidenib-groep (HR, 0,26; 95% BI, (0,15; 0,43); P=0,000000019). Mediane TTNI: PBO: 17,8 mnd; VOR: niet bereikt.
Alle gerapporteerde P-waarden zijn eenzijdig. Bijwerkingen van alle graden die voorkwamen bij >20% van de patiënten die Vorasidenib versus Placebo kregen, waren verhoogde alanineaminotransferase (38,9% versus 14,7%), COVID-19 besmetting (32,9% versus 28,8%), vermoeidheid (32,3% versus 31,9%), verhoging van aspartaataminotransferase (28,7% versus 8,0%), hoofdpijn (26,9% versus 27,0%), diarree (24,6% versus 16,6%), misselijkheid (21,6% versus 22,7%). Vaak graad ≥3 bijwerkingen (>5%): ALAT verhoogd (9,6% versus 0%).

Op basis van deze resultaten heeft de Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit FDA groen licht gegeven voor een versnelde beoordelingsprocedure.

Het abstract zoals gepresenteerd op ASCO 2023:

CENTRAL NERVOUS SYSTEM TUMORS

Article Tools

OPTIONS & TOOLS

INDIGO: A global, randomized, double-blinded, phase 3 study of vorasidenib versus placebo in patients with residual or recurrent grade 2 glioma with an IDH1/2 mutation.

Ingo K. Mellinghoff, Martin J. Van Den Bent, Deborah T. Blumenthal, Mehdi Touat, Katherine B. Peters, Jennifer Leigh Clarke, ...Show More

Abstract Disclosures

Abstract
PDF

LBA1

Background: Grade 2 gliomas are slowly progressive, malignant brain tumors with a poor long-term prognosis. Current treatments (surgery followed by observation or adjuvant radiation and chemotherapy) are not curative and can be associated with short- and long-term toxicities. Mutations in isocitrate dehydrogenase (IDH) 1 or 2 occur in approximately 80% and 4% of grade 2 gliomas, respectively, and are a disease defining characteristic in the World Health Organization (WHO) 2021 definition. Vorasidenib (VOR) – an oral, brain-penetrant, dual inhibitor of mutant (m)IDH1/2 enzymes has shown a tolerable safety profile and preliminary clinical activity in phase 1 studies.

Methods: In this randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study (NCT04164901) patients (pts) were randomized 1:1 to receive VOR 40 mg daily or placebo (PBO) daily in 28-day cycles. Patients were stratified by 1p19q status and baseline tumor size. Key eligibility criteria included: age ≥12; KPS >80; residual or recurrent grade 2 IDH1m or IDH2m oligodendroglioma or astrocytoma; measurable non-enhancing disease; no prior treatment for glioma with most recent surgery 1-5 years from randomization; and not in immediate need of chemotherapy/radiation. Primary endpoint: radiographic progression-free survival (PFS) by blinded independent radiology committee (BIRC). Key secondary endpoint: time to next intervention (TTNI).

Results: As of 6Sep2022 (2nd planned interim analysis data cutoff), 331 pts were randomized across 10 countries: 168 to VOR and 163 to PBO. Of the 331 pts: median age: 40.4 years (range, 16 to 71); KPS =100: 53.5%; histological subtype: oligodendroglioma: 172 and astrocytoma: 159; median time from last surgery until randomization: 2.4 years. Two hundred twenty-six (68.3%) pts remained on treatment (131VOR; 95PBO). PFS by BIRC was statistically significant in favor of the VOR arm (HR, 0.39; 95% CI, (0.27, 0.56); P=0.000000067). Median PFS: VOR: 27.7 mos; PBO: 11.1 mos. TTNI was statistically significant in favor of the VOR arm (HR, 0.26; 95% CI, (0.15, 0.43); P=0.000000019). Median TTNI: PBO: 17.8 mos; VOR: not reached. All reported P values are one-sided. All-grade adverse events (AEs) occurring in >20% pts receiving VOR vs PBO were alanine aminotransferase increased (38.9% vs 14.7%), COVID-19 (32.9% vs 28.8%), fatigue (32.3% vs 31.9%), aspartate aminotransferase increase (28.7% vs 8.0%), headache (26.9% vs 27.0%), diarrhea (24.6% vs 16.6%), nausea (21.6% vs 22.7%). Common grade ≥3 AEs (>5%): ALT increased (9.6% vs 0%).

Conclusions: This is the first prospective, randomized phase 3 study of a targeted therapy in grade 2 mIDH glioma. VOR significantly improved PFS by BIRC compared with PBO with a manageable safety profile. These data demonstrate the clinical benefit of VOR in this pt population for whom chemotherapy and radiotherapy are being delayed. Clinical trial information: NCT04164901.