3 oktober 2023: Bron: met dank aan Pascale die mij een verhaal van een genezen patientje stuurde en waarop ik verder ben gaan zoeken.
Voor het eerst hebben onderzoekers een medicijn ONG201 gevonden dat in een studie de overleving verdubbelde bij patiënten met een ongeneeslijk type hersenstamtumor, diffuus middellijnglioom (DMG) of diffuus intrinsiek ponsglioom (DIPG), bij kinderen waarvoor tot nu toe geen effectieve behandeling bestaat.
In twee klinische trials waarin ONC201 werd getest bij in totaal 71 patiënten met H3K27M gemuteerde diffuse middellijngliomen, was de mediane algehele overleving bijna 22 maanden voor tumoren die nog niet waren teruggekeerd op het moment van deelname. En bijna een derde van de deelnemende patiënten leefde langer dan twee jaar.
Bij Lucas werd op zijn tweede jaar een hersenstamtumor ontdekt en hij was een van de deelnemende patienten aan de eerste studie in Parijs en is inmiddels 12 jaar. Zie zijn verhaal o.a. hier in de Stentor.
Prof. Dr. Jaques Grill en collega's van het Gustave-Roussy-ziekenhuis in Parijs ontdekten als eerste hoe en waarom ONG201 werkte. En in het Chad Carr Pediatric Brain Tumor Center in Michigan Medicine doen ze ook onderzoek naar ONG201 waarover twee onderzoekers over vertellen en een gedeelte heb vertaald hieronder.
ONC201 volgde een ongebruikelijke weg naar een klinische studie. Aanvankelijk was dit medicijn ontworpen om zich te richten op dopamine-receptoren, die in veel verschillende tumoren worden opgereguleerd. Maar de onderzoekers zagen dat het medicijn de bloed-hersenbarrière passeerde, een van de grootste uitdagingen bij medicijnen voor hersentumoren en gingen verder met ONG201.
De eerste onderzoeken bij glioblastoom waren niet succesvol, maar een klein aantal patiënten met diffuus middellijnglioom (DMG) die de H3K27M-mutatie droegen, hadden veelbelovender resultaten. Zonder te begrijpen waarom het bij deze patiënten beter werkte, werd een fase 1-studie gestart bij kinderen en jongvolwassenen met H3K27M-gemuteerde DMG.
Tijdens de studie verzamelden ze hersenvocht van patiënten. Ze gebruikten deze vloeistof om metabolische veranderingen te analyseren en ontdekten dat ONC201 in de tumorcellen terechtkwam en de mitochondriën aantastte. Patiënten die op het medicijn reageerden, vertoonden een toename van een metaboliet genaamd L-2HG, geproduceerd door tumorcellen.
Carl Koschmann, M.D., universitair hoofddocent kinderneuro-oncologie en klinisch wetenschappelijk directeur van het Chad Carr Pediatric Brain Tumor Center in Michigan Medicine is een van de onderzoekers van een nieuwe studie in Amerika en noemde deze bevinding ‘zeer onverwacht’. Het team ontdekte dat een verhoogde L-2HG tumordefiniërende epigenetische signalen omkeerde, waardoor tumorcellen meer gingen differentiëren en minder delen. Hoe langer patiënten ONC201 gebruikten, hoe meer tumoren deze epigenetische omkeringen vertoonden.
“Dit zou kunnen verklaren waarom deze patiëntenpopulatie zo goed op het medicijn reageerde, omdat ze een specifieke epigenetische afwijking hadden die door ONC201 kon worden uitgeschakeld. De tumoren hebben een epigenetische verandering veroorzaakt door de H3K27M-mutatie en ONC201 maakt die verandering metabolisch ongedaan”, zegt co-auteur Sriram Venneti, M.D., Ph.D, universitair hoofddocent pathologie en kindergeneeskunde en wetenschappelijk onderzoeksdirecteur van het Chad Carr Pediatric Brain Tumor Center van Michigan Medicine.
Op 23 september 2023 is de studie BIOMEDE 2.0 geopend. Deze internationale klinische studie richt zich op kwaadaardige middellijn- en hersenstamgliomen. Het doel: een veelbelovend medicijn, ONC201, vergelijken met everolimus, een huidige gerichte therapiebehandeling. Klik hier voor het studieprotocol en voorwaarden om mee te kunnen doen.
Het studierapport van de eerste studie:
Clinical Efficacy of ONC201 in H3K27M-Mutant Diffuse Midline Gliomas Is Driven by Disruption of Integrated Metabolic and Epigenetic Pathways
is in PDF volledig te lezen en te downloaden.Clinical efficacy of ONC201 in H3K27M-mutant diffuse midline gliomas is driven by disruption of integrated metabolic and epigenetic pathways
Affiliations
- PMID: 37584601
- DOI: 10.1158/2159-8290.CD-23-0131
Abstract
H3K27M-mutant diffuse midline glioma (DMG) patients have no proven effective therapies. ONC201 has recently demonstrated efficacy in these patients, but the mechanism behind this remains unknown. We assessed clinical outcomes, tumor sequencing, and tissue/CSF correlate samples from patients treated in two completed multi-site clinical studies. Patients treated with ONC201 following initial radiation but prior to recurrence demonstrated a median overall survival of 21.7 months, while those treated after recurrence had a median overall survival of 9.3 months. Radiographic response was associated with increased expression of key tricarboxylic acid cycle-related genes in baseline tumor sequencing. ONC201 treatment increased 2-hydroxyglutarate levels in cultured H3K27M-DMG cells and patient CSF samples. This corresponded with increases in repressive H3K27me3 in vitro and in human tumors accompanied by epigenetic downregulation of cell cycle regulation and neuro-glial differentiation genes. Overall, ONC201 demonstrates efficacy in H3K27M-DMG by disrupting integrated metabolic and epigenetic pathways and reversing pathognomonic H3K27me3 reduction.
Grants and funding
Gerelateerde artikelen
- ESMO 2023: aanbevolen abstracten voor hersentumoren en neuro oncology door oncologen en wetenschappers
- ASCO 2023: aanbevolen abstracten gerelateerd aan de ziekte van Von Hippel-Lindau en disease–associated central nervous system (CNS) door wereldwijd bekende artsen en oncologen copy 1
- FDA - Food and Drug Administration geeft versnelde goedkeuring aan naxitamab plus Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF) voor hoog-risico neuroblastoom in het bot of het beenmerg
- Patienten met een hersentumor, type Glioblastoma en anaplastisch astrocytoma, met een EGFRvIII mutatie lijken baat te hebben met AMG 595, 47 procent bereikte stabiele ziekte
- Avastin - Bevacizumab toegevoegd aan chemo (Temozolomide - Temodal) faalt en geeft zelfs slechtere overall overleving op 1 jaar bij een behandeling van een hersentumor Glioblastoma
- Bestraling - radiotherapie bij hersentumoren: een aantal artikelen bij elkaar gezet.
- Biomoleculair profiel van laaggradige hersentumoren - astrocytomas, oligodendrogliomas en oligoastrocytomas - ontrafelt en bepaalde mutaties geven duidelijke prognose op overlevingskansen
- Biomoleculair profile onderzoek bij hersentumoren - glioblastoma multiforme maakt wezenlijk verschil in behandelingsresultaten blijkt uit twee studies copy 1
- Chemo bij hersentumoren: een overzicht van recente ontwikkelingen en artikelen, met name over Temodal - Temolzolomide
- Dendritische celtherapie vooral ook succesvol toepasbaar bij hersentumoren copy 1
- Erlotinib:- Tarceva werkt niet bij Glioblastoma Multiforme blijkt uit Europese gerandomiseerde fase II studie (ruim 100 deelnemers). Slechts 11 procent haalt 6 maandengrens van overleving.
- Hersenmetastases: Hardnekkige misvattingen over behandelen van uitzaaiingen in het hoofd - de hersenen (chirurgie en/of radiotherapie) maken dat veel patiënten verkeerd worden behandeld en heeft grote gevolgen voor therapeutisch effect.
- Hersentumoren en dendritische celtherapie: een overzicht van recente ontwikkelingen en belangrijke studies copy 1
- Immuuntherapie bij hersentumoren met vaccins en virussen waaronder Newcastle Disease Virus. Een overzicht van recente ontwikkelingen. copy 1
- Kytogeen dieet naast chemo en bestraling bij hersentumoren wordt in fase II studie onderzocht in Erasmus medisch centrum copy 1
- Methadon: Wordt methadon (D,L-Methadone) aanvullend op chemo (temozolomide) en bestraling de genezende behandeling voor hersentumoren type glioblastoma?
- Monoterpene perillyl alcohol een natuurlijk middel verlengt overall overleving en ziektevrije tijd bij hersentumoren Glioblastoma hoog significant, vooral bij recidief van glioblastoma copy 1
- Neuroblastoom: 13-cis Retinoinezuur aanvullend gegeven naast en na chemo en myeloablatieve therapie (ABMT) verbetert de langjarige overall overleving van kinderen met een Neuroblastoom graad 3 en 4 tot 100 procent op 5 jaars meting
- Neuroblastomen: Lage dosis primaire chemotherapie plus stamceltransplantatie zorgt voor goede resultaten bij kinderen met lokaal inoperabele neuroblastoom, 27,2 % overleeft de 10 jaar
- NOVO TFF-100A is een niet toxische electroden aanpak van hersentumoren en geeft spectaculair betere resultaten dan chemo.
- ONC201 verdubbelt overleving van kinderen met diffuus middellijnglioom (DMG) of diffuus intrinsiek ponsglioom (DIPG) en ONC201 wordt nu onderzocht bij alle patienten met deze vormen van hersentumoren
- Operaties bij hersentumoren: hier een aantal artikelen over recente ontwikkelingen in chirurgie bij hersentumoren bij elkaar gezet.
- PDT - Foto Dynamische Therapie voor hersentumoren: een overzicht van artikelen en recente ontwikkelingen. Scroll in linkerkolom voor artikelen. Update 27 maart 2010
- FET-PET scan met radio actief gelabelde amino zuren verbetert significant diagnose en uiteindelijk ook effect van behandelingen van hersentumoren in vergelijking met de MET scan
- Valgancyclovir toegevoegd aan temozolomide plus bestraling bij hersentumoren glioblastoma verbetert overall overleving met 11 maanden
- VORASIDENIB geeft verdubbeling van progressievrije ziekte (27 vs 11 maanden) bij patienten met een laaggradige hersentumor type oligodendroglioom of astrocytoom met een IDH1/2-mutatie in vergelijking met placebo
- Xerecept blijkt beter en geeft minder bijwerkingen dan dexamethason als aanvulling bij behandelingen van hersentumoren.
- Reguliere oncologie: een overzicht van recente ontwikkelingen en belangrijke studies in de reguliere oncologie
Plaats een reactie ...
Reageer op "ONC201 verdubbelt overleving van kinderen met diffuus middellijnglioom (DMG) of diffuus intrinsiek ponsglioom (DIPG) en ONC201 wordt nu onderzocht bij alle patienten met deze vormen van hersentumoren"