Cimetidine (productnaam Tagamet-800), een van oorsprong remmer van maagzuur bewijst bij maag- en darmkanker een effectieve kankerremmer te zijn.

29 oktober 2011: van Wim hebben een volledig studierapport gekregen van een overzichtstudie van studies gedaan met cimetidine - Tagamed. Een mooi en helder rapport met veelbelovende conclusies, wel in het engels, maar voor artsen en wetenschappers met name denk ik interessant. Als u dit volledige studierapport wilt hebben stuur maar een mailtje redactie@kanker-actueel.nl en we zenden het u digitaal toe.

26 mei 2011: de afgelopen jaren zijn veschillende studies gedaan met cimetidine. Een van de meest recente is deze. Klik hier voor volledig studierapport maar hier is het abstract. Daaronder informatie over cimetidine uit 2002 met referentielijst van studies.

Cimetidine induces apoptosis in gastric cancer cells in vitro and inhibits tumor growth in vivo

Authors: Cheng-Gang Jiang, Fu-Rong Liu, Miao Yu, Jia-Bin Li, Hui-Mian Xu

Affiliations: Department of Oncology, The First Affiliated Hospital, China Medical University, Shenyang 110001, Liaoning Province, P.R. China

Doi: 10.3892/or_00000686

Pages: 693-700

Abstract:

Cimetidine, a histamine-2 (H2) receptor antagonist, has been demonstrated to have anticancer effects on various types of malignancies. However, the mechanisms of its action on gastric cancer are not completely understood. This study was designed to investigate its antitumor effect and underlying mechanisms in human gastric cancer SGC-7901 and MGC-803 cells. The MTT assay was used to evaluate cell viability, and flow cytometry, acridine orange staining and transmission electron microscopy were used to detect apoptosis, for cultured cells. The protein expression in cells was evaluated by Western blot analysis and colorimetric assay. Gastric tumors were established by subcutaneous injection of SGC-7901 cells in nude BALB/c mice, and cimetidine was administered to the mice. The size of tumors was monitored and the weight of tumors was examined. The exposure of gastric cancer cells to cimetidine resulted in growth inhibition and the induction of apoptosis in a dose-dependent manner. Activation of the caspase cascade for both the extrinsic and intrinsic pathways were demonstrated in vitro, including caspase-8, -9 and -3. We also found that the expression of Bcl-2 protein decreased and the expression of Bax protein increased which lead to an increase of the Bax/Bcl-2 ratio. In mice bearing SGC-7901 xenograft tumors, administration of cimetidine showed a significant decrease of tumor volumes and tumor weight compared with the control. Our results showed that cimetidine exhibited antitumor effects in gastric cancer cells with an induction of apoptosis.

Al in januari is in the British Journal of Oncology onderstaande studie gepubliceerd. Voor zover ik weet is deze informatie door weinig andere media opgepakt, terwijl de resultaten absoluut spectaculair zijn te noemen. Het geven van Cimetidine (productnaam Tagamet-800) werd twee weken na de operatie gestart en een jaar lang volgehouden aan 64 darmkankerpatiënten met als doel te kijken wat het effect zou zijn op overleving en regressie van de ziekte. In deze studie werd maar liefst een verschil in tienjaarsoverleving van 84,6 % tegenover 49,8 % in de controlegroep gemeten. Een verschil van 35%!!!! Kanttekening: deze resultaten werden gemeten bij darmkankerpatiënten met hoge Lewis-X en sialyl Lewis-A waarden, wat dat zijn weet ik niet maar uw arts zeer beslist wel. Patiënten die die waarde niet hadden reageerden zelfs slechter op deze toevoeging. Het is dus zaak dit goed met uw arts/oncoloog te bespreken en niet op eigen houtje dit middel te gaan gebruiken. Het is wel een opmerkelijk en belangrijk onderzoek omdat darmkanker als grootste risico heeft het terugkomen ( regressie) omdat er vaak sprake is van miniscule uitzaaiingen die weer nieuwe tumoren veroorzaken. Op de website van LEF-Magasin kunt u nog veel meer lezen - ook veel meer studies die al lopen vanaf de jaren zeventig - over dit middel cimetidine, ook bij maagkankerpatiënten. We hebben vandaag d.d. 29 juni 2002 een Nederlandse vertaling van Luuk van dit artikel hieronder geschreven. Onderaan het daaropvolgende originele Engelse artikel een aantal referenties van artikelen en studies over cimetidine. Meer informatie voor darmkankerpatiënten op pagina kankersoorten-darmkankers.

d.d. 29 juni 2002: Bron Pubmed: vertaling Luuk, originele Engelse artikel onder deze vertaling.

Cimetidine (merknaam Tagamet) is een middel dat van oudsher gebruikt werd om maagzuur tegen te gaan. Gepubliceerd onderzoek van meer dan 20 jaar geleden wijst uit, dat dit middel veel meer voor de medische wereld kan betekenen, als het gebruikt zou worden voor kanker therapie dan als een middel tegen maagaandoeningen.
Sinds Cimetidine zo bekend was als middel tegen maagzuur, is haar rol voor behandeling tegen kanker schromelijk over het hoofd gezien. Hetzelfde gebeurde toen aspirine voor het eerst werd aanbevolen om een hartaanval te voorkomen; doktoren waren zo gewend om aspirine voor te schrijven als middel tegen pijn en branderigheid, maar onbekend met het nemen van aspirine tegen hartspierziekte en trombose. Nu is het standaard om het voor te schrijven bij een hartaanval, zolang er geen individuele contra-indicaties zijn.
Tot op dit moment zijn de bewezen kwaliteiten van Cimetidine om kanker te behandelen, niet ontdekt in de medische wereld. De resultaten van een gloednieuw onderzoek naar patiënten met darmkanker kunnen in voldoende bewijsmateriaal voorzien om oncologen te overtuigen, dat Cimetidine een effectief toegevoegde behandeling is.

In onderstaande artikel behandelen we de anti-kanker voordelen van Cimetidine en tegen welke soorten darmkanker Cimetidine effectief is gebleken. De merknaam voor Cimetidine is Tagemet, een medicijn wat op recept verkrijgbaar is.
De eerste onderzoeken, die uitwezen dat Cimetidine effectief tegen kanker zou kunnen zijn, werden gepubliceerd in de eind jaren 70. Wetenschappers dachten eerst dat het werkzaam was door het versterken van het immuunsysteem. Latere studies wezen uit dat Cimetidine werkt op verschillende manieren om uitzaaiing en vergroting van tumorcellen te verhinderen. In 1988 werd in een gerandomiseerd, dubbel blind onderzoek naar het effect van Cimetidine gehouden naar de overlevingskansen van 181 patiënten met maagkanker. Zij kregen dagelijks 2 x 400 mg Cimetidine of een placebo voor de duur van 2 jaar of tot de dood. Het onderzoek wees uit dat zij, die Cimetidine verstrekt gekregen hadden, een opmerkelijk verlengde overlevingskans hadden, vooral bij patiënten met fase II en IV kanker. Deze uitkomst is extra opmerkelijk in het licht van wat we anno nu weten over Cimetidine.
In 1994 werd een onderzoek gehouden, dat uitwees dat een behandeling van slechts zeven dagen met Cimetidine (5 dagen voorafgaande aan de operatie en 2 dagen er na) het aantal, in drie jaar gestorven patiënten aan endeldarmkanker, verlaagde van 41% naar 7%. Een ander verschijnsel was dat de tumoren van de behandelde patiënten een wezenlijk hoger pentratienivo hadden van lymfociten. Deze tumor binnendringende lymfociten zijn een goede indicator, omdat zij onderdeel zijn van de reactie van het immuunsysteem op de tumor. Met een hoger aandeel lymfociten, aanwezig in de tumor, is het lichaam beter in staat de tumor aan te vallen en uit te schakelen. Deze waarneming heeft binnen de medische wereld tot de stelling geleid, dat Cimetidine functioneert als vergroting van de reactie van het immuunsysteem op sommige gebieden.
Het laatste onderzoek, gepubliceerd in de British Journaal of Cancer, januari 2002, werd uitgevoerd door samenwerking van 15 Japanse instituten. Na het operatief verwijderen van de oorspronkelijke tumor, gevolgd door IV Mitocymin chemotherapie, kregen alle patiënten dagelijks òf 200 mg oraal toegediende 5-FU òf 200 mg oraal toegediende 5-FU met 800 mg oraal toegediende Cimetidine gedurende 12 opeenvolgende maanden. De patiënten werden 10 jaar geboserveerd. Het onderzoek toonde een meer dan drievoudige verbetering in 10-jarige overlevingskans van patiënten met darmkanker, type Duke C. Opvallend is de constatering dat de minder agressieve darmkankers Duke A en B niet zo opvallend goed reageerde op de toediening van Cimetidine als de meer agressieve darmkanker Duke Ce.

Hoe Cimetidine werkt.
Cimetidine is een actieve remmer van de histamine receptoren aan de cellen van de maag, die zuur verbergen. Cimetidine bindt zich aan deze zogenoemde H2 receptoren en voorkomt dat histamine dat doet. Histamine is verantwoordeling voor het aanzetten van de H2 receptoren tot het verbergen van zuur. Als Cimetidine aanwezig is, worden de receptoren niet aangezet tot zuurproduktie en aldus wordt het zuurtenivo in de maag verlaagd.

Patiënten met darmkanker, die willen weten of Cimetidine bij hen baat zou hebben, zouden moeten vragen naar een laboratoriumonderzoek van hun tumor op de zogenoemde "Lewis antigen expression". Lewis X en Lewis A anti-lichamen zijn { cell surface ligands } op kankercellen, die hechten aan moleculen, gevonden in bloedvaten, genaamd E-selection. De aanhechtingen van kankercellen aan E-selectin op bloedvaten zet aan tot het verspreidingsproces.
In een onderzoek bleek naar schatting 70% van de darmkankers een hoog aantal van deze Lewis antilichamen te hebben. Ook borst- en pancreaskanker hebben bewezen deze antilichamen te hebben. Nu Cimetidine het hechten van E-selectin aan bloedvaten afremt, kunnen kankercellen in de bloedbaan met Lewis X en Lewis A antlichamen niet meer hechten aan de bloedvaten en zodoende ook niet meer voor verspreiding van de tumor zorgen.
Het Amerikaanse laboratorium waar de test uitgevoerd kan worden is IMPATH Laboratories, 521 West 57th Street, New York, Tel: 1-800-447-5816.

Cimetidine is sinds 1975 in gebruik om maagklachten te behandelen. Daarvoor werd het ook voorgeschreven om misselijheid, ontstaan door chemo therapie, te behandelen. In 1988 werd vastgesteld dat patiënten met darmkanker, die Ci. toegediend kregen, beduidend beter reageerden dan diegene, die geen Cimetidine kregen. Vele hypotheses werden geopperd om dit verschijnsel te verklaren. Sinds Cimetidine bekend was als antagonist van de histamine receptor, werd vermoed dat de werking hieraan te danken was. Histamine is zodoende een van de bestanddelen, die het lichaam verstopt om een reactie van het immuunsysteem te voorkomen. Histamine kan vrijgemaakt worden in de omgeving van de tumor en voorkomen dat het immuunsysteem de tumor aan valt. Als Cimetidine dit mechanisme tegen werkt, zal het immuunsysteem wèl in staat zijn tot een effectief antwoord op de tumor, oftewel, de kanker aanvallen. Het kan een van de processen zijn, waarlangs Cimetidine werkt, ofschoon andere H2-blokkeerders zoals bijv. Ranitidine, die sterker zijn dan Cimetidine niet hetzelfde effect tonen. Er is geopperd dat Cimetidine effect uitoefent op het vermogen van de kanker tot metastase. Inderdaad werd recent ontdekt dat Cimetidine het vermogen blokkeert van kakercellen om aan het { vascular endothelium } te hechten. Dit leidt tot een veel beter resultaat. 84,6 % van de patiënten met darmkanker Duke C had een opmerkelijke tien jaar overlevingskans, t.o.v. 23.1% van de patiënten, die geen Cimetidine toegediend hadden gekregen.

Cimetidine verstoort verspreiding.
Adhesieve moleculen zijn aangebracht aan het oppervlak van veel verschillen celtypen om te voorzien in de aanhechting aan andere cellen. Deze moleculen spelen een belangrijke rol in vele biologische processen, inclusief het helen van wonden, reacties van het immuunsysteem en het uitzaaien van kanker.
Celcirculatie in het bloed kan niet zonder het proces om het circuleren te stoppen op een daartoe gewenste plek om daar de gewenste functie uit te voeren. Voor een lymphociet betekent dit dat het de mogelijheid heeft om naar een infectiehaard te gaan om daar in werking te treden. Hetzelfde geldt voor een kankercel die wil hechten en verspreiden in een gebied, moet deze eerst hechten aan een bloedvat. Een van de hechtmoleculen daartoe, heet E-selectin. Cimetidine kan dit hechtingsproces blokkeren.

Conclusie
De heizame effecten van Cimetidine in de behandeling van darmkanker zijn goed gedocumenteerd. Deze effecten, ontstaan uit de meervoudige prestaties van Cimetidine als H2 receptor-antagonist, een immuniteits-stimulator en als een adhesie-remmend molecuul, zijn echter nog niet goedgekeurd door de FDA voor gebruik tegen deze kanker. Omdat Cimetidine niet onderzocht is zonder de combinatie met het andere middel (5-FU), is onduidelijk of het effect het gevolg van de combinatie of van Cimetidine zelf is. De bewezen werking van Cimetidine doet vermoeden dat het op zich zelf in staat is bepaalde darmkankers te beletten te groeien of uit te zaaien. Toch is verder onderzoek naar de werking van enkel Cimetidine noodzakelijk.

Desalniettemin heeft Cimetidine bestaansrecht in de behandeling van darmkanker, of het nu op zichzelf of in combinatie gebruikt wordt. In 2001 waren er 135.000 nieuwe gevallen van darm en endeldarmkanker, waarvan 56.700 mensen kwamen te overlijden. Als deze patiënten de wetenschap hadden om dagelijks 800 mg Citetidine te nemen, zouden velen van hen nog geleefd hebben.
NB: Tagamet is niet langer eerste keus als middel tegen een maagzweer of maagzuur. Maagzuur kan beter behandeld worden met middelen, die de productie van maagzuur compleet blokkeren, zoals Prolisec, Prevacid en Nexium, terwijl een maagzweer behandeld kan worden met antibiotica, die de H-pylori-bacterie doodt.

Bron: Pubmed

Cimetidine increases survival of colorectal cancer patients with high levels of sialyl Lewis-X and sialyl Lewis-A epitope expression on tumour cells.

Matsumoto S, Imaeda Y, Umemoto S, Kobayashi K, Suzuki H, Okamoto T.

Department of Surgery, Second Teaching Hospital, School of Medicine, Fujita Health University, 3-6-10 Otohbashi, Nakagawa-ku, Nagoya 454-8509, Japan. smatsumo@fujita-hu.ac.jp

Cimetidine has been shown to have beneficial effects in colorectal cancer patients. In this study, a total of 64 colorectal cancer patients who received curative operation were examined for the effects of cimetidine treatment on survival and recurrence. The cimetidine group was given 800 mg day(-1) of cimetidine orally together with 200 mg day(-1) of 5-fluorouracil, while the control group received 5-fluorouracil alone. The treatment was initiated 2 weeks after the operation and terminated after 1 year. Robust beneficial effects of cimetidine were noted: the 10-year survival rate of the cimetidine group was 84.6% whereas that of control group was 49.8% (P<0.0001). According to our previous observations that cimetidine blocked the expression of E-selectin on vascular endothelium and inhibited the adhesion of cancer cells to the endothelium, we have further stratified the patients according to the expression levels of sialyl Lewis antigens X (sL(x)) and A (sL(a)). We found that cimetidine treatment was particularly effective in patients whose tumour had higher sL(x) and sL(a) antigen levels. For example, the 10-year cumulative survival rate of the cimetidine group with higher CSLEX staining, recognizing sL(x), of tumours was 95.5%, whereas that of control group was 35.1% (P=0.0001). In contrast, in the group of patients with no or low levels CSLEX staining, cimetidine did not show significant beneficial effect (the 10-year survival rate of the cimetidine group was 70.0% and that of control group was 85.7% (P=n.s.)). These results clearly indicate that cimetidine treatment dramatically improved survival in colorectal cancer patients with tumour cells expressing high levels of sL(x) and sL(a). Copyright 2002 The Cancer Research Campaign

PMID: 11870500 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Referenties van artikelen en studies met cemetidine:

1. Tonnesen H, Knigge U, Bulow S, Damm P, Fischerman K, Hesselfeldt P, Hjortrup A, Pedersen IK, Pedersen VM, Siemssen OJ. Effect of cimetidine on survival after gastric cancer. Lancet 1988 Oct 29;2(8618):990-2.

2. Adams WJ, Morris DL. Short-course cimetidine and survival with colorectal cancer. Lancet. 1994 Dec 24-31;344(8939-8940):1768-9.

3. Matsumoto S, Imaeda Y, Umemoto S, Kobayashi K, Suzuki H, Okamoto T. Cimetidine increases survival of colorectal cancer patients with high levels of sialyl Lewis-X and sialyl Lewis-A epitope expression on tumour cells. Brit J Can 2002 (86) 161-167.

4. Kobayashi K, Matsumoto S, Morishima T, Kawabe T, Okamoto T. Cimetidine inhibits cancer cell adhesion to endothelial cells and prevents metastasis by blocking E-selectin expression. Cancer Res. 2000 Jul 15;60(14):3978-84.

5. Adams WJ, Lawson JA, Morris DL. Cimetidine inhibits in vivo growth of human colon cancer and reverses histamine stimulated in vitro and in vivo growth. Gut 1994 Nov;35(11):1632-6.

6. Siegers CP, Hiltl DM, Stich R. Cimetidine hemmt das Tumorzellwachstum. Therapie-woche. 1995 (36) 2110-2114.

7. Melmon KL, Bourne HR, Weinstein Y, Sela MD. Receptors for histamine can be detected on the surface of selected leukocytes. Science 1972 (177) 707.

8. Rocklin RE, Greineder DK, Melmon KL. Histamine induced suppressor factor (HSF) Further studies on the nature of the stimulus and the cell which produces it. Cell Immunol 1979 (44) 404-415.

9. Hansbrough J, Zapata-Sirvent R, Bender E. Prevention of alterations in postoperative lymphocyte subpopulations by cimetidine and ibuprofen. Am. J surg 1986 151, 249-255.

10. Adams W. Cimetidine preserves immune function after colonic resection of cancer. Aust. NZ J. Surg 1994 64, 847-852.

11. Adams WJ, Lawson JA, Nicholson SE, Cook TA, Morris DL. The growth of carcinogen-induced colon cancer in rats is inhibited by cimetidine. Eur J Surg Oncol 1993 Aug;19 (4):332-5.

12. Harrison JC, Dean PJ, El-Zeky F, Vander Zwaag R. From Dukes through Jass: Pathological prognostic indicators in rectal cancer. Hum. Path. 1994 (25) 495-498.

13. Morris DL, Adams WJ. Cimetidine and colorectal cancer-old drug, new use? Nat Med. 1995 Dec;1(12):1243-4.

14. Uchida A. Biological significance of autologous tumour killing activity and its induction therapy. Cancer Immun. Immunother 1993 (37) 75-83.

15. American Cancer Society website - Statistics section.