Ibrutinib plus Venetoclax geeft uitstekende resultaten bij Waldenstrom-macroglobulinemie met een MYD88-genmutatie maar geeft onverklaarbare overlijdens en studie is stopgezet

11 december 2023: Zie ook ervaringsverhaal van Antoon met al in 1995 de diagnose Waldenstrom-macroglobulinemie, maar nog steeds levend met uitstekende kwaliteit van leven.

11 december 2023: Bron: Blood, 27 oktober 2023

De studie Ibrutinib gecombineerd met Venetoclax bij de behandeling van volwassenen met de diagnose Waldenstrom-macroglobulinemie, een vorm van bloedkanker met een specifieke MYD88-genmutatie is stopgezet omdat 2 van de 45 patiënten overwacht overleden aan hartritme stoornissen. Ondanks dat uit de resultaten blijkt dat deze combinatietherapie uitstekende resultaten te zien gaf wat betreft ziektevrije tijd, overall overleving en veel nagenoeg volledige remissies (VGPR).

Ik heb stukje vertaald uit studierapport van de resultaten tot aan moment van stoppen, zie hier studieprotocol):

We voerden een door de onderzoeker geïnitieerd onderzoek uit met ibrutinib en venetoclax bij symptomatische, behandelingsnaïeve patiënten met MYD88-gemuteerde Waldenstrom-macroglobulinemie.
Patiënten kregen ibrutinib 420 mg eenmaal daags (cyclus 1), gevolgd door een verhoging van venetoclax naar 400 mg per dag (cyclus 2).

De combinatie werd vervolgens gedurende 22 extra cycli van vier weken toegediend. Het bereiken van VGPR was het primaire einddoel.

Er namen vijfenveertig patiënten deel.
De mediane baselinekarakteristieken waren gemiddelde leeftijd 67 jaar, serum IgM 43 g/l en hemoglobine 102 g/l.
Zeventien patiënten (38%) droegen CXCR4-mutaties.
Negentien patiënten (42%) bereikten VGPR.
Bijwerkingen van graad 3 of hoger omvatten neutropenie (38%), mucositis (9%) en tumorlysissyndroom (7%).
Atriale fibrillatie trad op bij 3 (9%) en ventriculaire aritmie bij 4 (9%) patiënten, inclusief twee graad 5-voorvallen.

Met een mediane follow-up van 24,4 maanden bedroegen de ziekte progressievrije tijd (PFS) en algehele overlevingspercentages (OS) na 24 maanden 76% en 96%, niet beïnvloed door CXCR4-mutaties.

De mediane tijd gedurende de behandeling was 10,2 maanden, en de mediane tijd na het einde van de therapie (EOT) was 13,3 maanden.
Elf van de twaalf progressiegebeurtenissen vonden plaats na het einde van de therapie, en het 12-maands ziektevrije percentage na het einde van de therapie was 79%; 93% bereikte een VGPR en 69% voor andere patiënten (p=0,12).

Ibrutinib en venetoclax samen bereikten een hoog VGPR-percentage en duurzame reacties na het einde van de therapie (EOT), hoewel geassocieerd met een hoger dan verwacht percentage ventriculaire aritmie bij WM-patiënten, wat leidde tot vroegtijdige beëindiging van de studiebehandeling. De studie werd gefinancierd door Abbvie en Pharmacyclics.

Het volledige studierapport is in PDF vorm te lezen of te downloaden. Hier het abstract van de studie, klik in het abstgract op de PDF vermelding:

Key Points

The combination of ibrutinib and venetoclax induced deep and durable responses in treatment naïve Waldenström macroglobulinemia patients
Planned study therapy was stopped early due to a higher-than-expected occurrence of ventricular arrhythmia in 4 of 45 participants.

Concurrent BTK and BCL2 inhibition has not been investigated in Waldenström macroglobulinemia. We performed an investigator-initiated trial of ibrutinib and venetoclax in symptomatic, treatment-naive patients with MYD88-mutated WM. Patients received ibrutinib 420 mg once daily (cycle 1), followed by a ramp-up of venetoclax to 400 mg daily (cycle 2). The combination was then administered for 22 additional four-week cycles. Attainment of VGPR was the primary endpoint. Forty-five patients were enrolled. Median baseline characteristics were age 67 years, serum IgM 43 g/L, and hemoglobin 102 g/L. Seventeen patients (38%) carried CXCR4 mutations. Nineteen patients (42%) achieved VGPR. Grade 3 or higher adverse events included neutropenia (38%), mucositis (9%), and tumor lysis syndrome (7%). Atrial fibrillation occurred in 3 (9%), and ventricular arrhythmia in 4 (9%) patients that included two grade 5 events. With median follow-up of 24.4 months, the 24-month progression-free (PFS) and overall survival (OS) rates were 76% and 96%, not impacted by CXCR4 mutations. Median time on therapy was 10.2 months, and median time after end of therapy (EOT) was 13.3 months. Eleven of the 12 progression events occurred after EOT, and the 12-month PFS rate after EOT was 79%; 93% if VGPR was attained, and 69% for other patients (p=0.12). Ibrutinib and venetoclax induced high VGPR rate and durable responses after EOT, though associated with a higher-than-expected rate of ventricular arrhythmia in WM patients leading to early study treatment termination. The trial was funded by Abbvie and Pharmacyclics (NCT04273139).

Waldenstrom-macroglobulinemie, Ibrutinib plus Venetoclax, studie stopgezet, hartritme stoornissen, ziektevrije tijd, overlijdens