Helpt u ons aan 500 donateurs om kanker-actueel online te houden?

15 november 2019: Bron: Journal of Clinical Oncology

Immuuntherapie met het anti-PD medicijn Pembrolizumab alleen gericht op hoge expressie van MSI-H en DNA mutatie MMR-D ongeacht primaire vorm van kanker geeft uitstekende duurzame resultaten op progressievrije ziekte en overall overleving.

In 2017 gaf de FDA toestemming voor het gebruik van het anti-PD medicijn pembrolizumab specifiek gericht op de mutaties MSI-H (high microsatellite instability ) en MMR-D (DNA mismatch repair (dMMR) ongeacht de primaire vorm van kanker.

De beslissing van de FDA was gebaseerd op de resultaten van een zogeheten basketstudie dat duurzame complete en gedeeltelijke remissies liet zien bij verschillende vormen van kanker met een hoge expressie van het MSI-H / MMR-D-fenotype.

Aangezien de werkzaamheid van immuuntherapie bij darmkankerpatienten met een hoge expressie van MSI-H / MMR-D mutaties volgens de onderzoekers al goed zijn gedocumenteerd, is een bijgewerkte en uitgebreide analyse van de Fase II KEYNOTE-158 Studie nu gericht op patiënten met vormen van primaire kanker anders dan darmkanker.

Onder de 233 deelnemende patiënten waren 27 tumortypes vertegenwoordigd, waarbij buikvliestumoren - endometriumkanker, maagkanker, galwegenkanker en alvleesklierkanker de meest voorkomende vormen van primaire kanker waren. Wel opvallend dat bijna alle vormen van kanker gerelateerd zijn aan onze darmen en/of spijsvertering. Blijkbaar zijn die vormen van kanker gevoelig voor hoge expressie van MSI-H (high microsatellite instability ) en MMR-D (DNA mismatch repair (dMMR).

Uit het studieprotocol:

De KEYNOTE-158 studie is een niet-gerandomiseerde, open-label, multisite fase II-studie waarbij patiënten met een van de volgende tumortypen werden opgenomen:

anaal carcinoom (cohort A);
galweg adenocarcinoom (behalve ampulla van Vater kanker; cohort B);
goed en matig gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van de long,
appendix,
dunne darm,
rectum of pancreas (cohort C);
endometriumcarcinoom (behalve sarcomen en mesenchymale tumoren; cohort D);
cervicaal plaveiselcelcarcinoom (cohort E);
vulvair carcinoom (cohort F);
kleincellig longcarcinoom (cohort G);
mesothelioom (cohort H);
papillair of folliculair schildkliercarcinoom (cohort I);
speekselkliercarcinoom (sarcomen en mesenchymale tumoren uitgesloten; cohort J);
of een andere geavanceerde solide tumor (met uitzondering van darmkanker) die hoge expressie liet zien van MSI-H / dMMR (cohort K).

Mediane leeftijd was 60.0 jaar, de meerderheid van de patienten waren vrouwen (58.8% [137 van de 233 patienten]), en de meesten hadden 1 of meerdere andere behandelingen eerder gehad. (Zie Table 1)

De studiegegevens uit deze bijgewerkte analyse bevestigen in het algemeen de activiteit van pembrolizumab in alle vormen van kanker met een hoge expressie van MSI-H / MMR-D, met wel enkele opvallende gegevens.

Zo blijken patienten met buikvliestumoren - Endometriumkanker veel baat te hebben met pembrolizumab. Terwijl daarentegen de resultaten bij patiente met alvleesklierkanker maar mondjesmaat goed reageerden op pembrolizumab. wat betreft responspercentage, progressievrije overleving en algehele overleving.
Ook werd bij 13 patiënten met kanker in het hoofd / hersenen met hoge MSI-H / MMR-D expressie geen enkele respons waargenomen. Dat zou te maken kunnen hebben met de blood/brain barriere wellicht?

Als er een reactie op pembrolizumab werd bereikt met een CR = complete remissie of PR = gedeeltelijke remissie dan was die ook meestal duurzaam en duurde vaak 2 jaar of langer.

De onderzoekers concluderen dat de activiteit van PD-1-blokkade - immuuntherapie met pembrolizumab bij hoge expressie van MSI-H / MMR-D varieert per vorm van oorspronkelijke vorm van kanker en dat niet voor alle kankerpatiënten met deze moleculaire hoge MSI-H / MMR-D expressie en mutatie geldt dat ze ook daadwerkelijk baat bij een anti-PD medicijn hebben.

Alle gegevens, heel gedetailleerd uitgesplitst in afzonderlijke grafieken in dit studierapport: Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair–Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study zijn gratis in te zien.

Hier het abstract van de studie plus referentielijst:

Our study demonstrates the clinical benefit of anti–programmed death-1 therapy with pembrolizumab among patients with previously treated unresectable or metastatic MSI-H/dMMR noncolorectal cancer. Toxicity was consistent with previous experience of pembrolizumab monotherapy.

Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair–Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study

Aurelien Marabelle, MD, PhD1; Dung T. Le, MD2; Paolo A. Ascierto, MD3; Anna Maria Di Giacomo, MD4; Ana De Jesus-Acosta, MD2; Jean-Pierre Delord, MD, PhD5; ...Show More

A.M. and D.T.L. contributed equally to this work.

ABSTRACT

PURPOSE

Genomes of tumors that are deficient in DNA mismatch repair (dMMR) have high microsatellite instability (MSI-H) and harbor hundreds to thousands of somatic mutations that encode potential neoantigens. Such tumors are therefore likely to be immunogenic, triggering upregulation of immune checkpoint proteins. Pembrolizumab, an anti‒programmed death-1 monoclonal antibody, has antitumor activity against MSI-H/dMMR cancer. We report data from the phase II KEYNOTE-158 study of pembrolizumab in patients with previously treated, advanced noncolorectal MSI-H/dMMR cancer.

PATIENTS AND METHODS

Eligible patients with histologically/cytologically confirmed MSI-H/dMMR advanced noncolorectal cancer who experienced failure with prior therapy received pembrolizumab 200 mg once every 3 weeks for 2 years or until disease progression, unacceptable toxicity, or patient withdrawal. Radiologic imaging was performed every 9 weeks for the first year of therapy and every 12 weeks thereafter. The primary end point was objective response rate per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1, as assessed by independent central radiologic review.

RESULTS

Among 233 enrolled patients, 27 tumor types were represented, with endometrial, gastric, cholangiocarcinoma, and pancreatic cancers being the most common. Median follow up was 13.4 months. Objective response rate was 34.3% (95% CI, 28.3% to 40.8%). Median progression-free survival was 4.1 months (95% CI, 2.4 to 4.9 months) and median overall survival was 23.5 months (95% CI, 13.5 months to not reached). Treatment-related adverse events occurred in 151 patients (64.8%). Thirty-four patients (14.6%) had grade 3 to 5 treatment-related adverse events. Grade 5 pneumonia occurred in one patient; there were no other treatment-related fatal adverse events.

CONCLUSION

Our study demonstrates the clinical benefit of anti–programmed death-1 therapy with pembrolizumab among patients with previously treated unresectable or metastatic MSI-H/dMMR noncolorectal cancer. Toxicity was consistent with previous experience of pembrolizumab monotherapy.

REFERENCES

1.	Schwark A, Srinivasan P, Kemel Y, et al: Pan-cancer microsatellite instability to predict for presence of Lynch syndrome. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr LBA1509) Google Scholar
2.	Cortes-Ciriano I, Lee S, Park WY, et al: A molecular portrait of microsatellite instability across multiple cancers. Nat Commun 8:15180, 2017 Crossref, Medline, Google Scholar
3.	Bonneville R, Krook MA, Kautto EA, et al: Landscape of microsatellite instability across 39 cancer types. JCO Precis Oncol 10.1200/PO.17.00073, 2017 Link, Google Scholar
4.	Steiniche T, Ladekarl M, Georgsen J, et al: Association of PD-L1 expression with prognosis among patients with 10 select cancers. Ann Oncol 29:viii15-viii57, 2018 (suppl) Crossref, Google Scholar
5.	Dudley JC, Lin MT, Le DT, et al: Microsatellite instability as a biomarker for PD-1 blockade. Clin Cancer Res 22:813-820, 2016 Crossref, Medline, Google Scholar
6.	Yan L, Zhang W: Precision medicine becomes reality-tumor type-agnostic therapy. Cancer Commun (Lond) 38:6, 2018 Crossref, Google Scholar
7.	Le DT, Durham JN, Smith KN, et al: Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science 357:409-413, 2017 Crossref, Medline, Google Scholar
8.	Cancer Genome Atlas Network: Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature 487:330-337, 2012 Crossref, Medline, Google Scholar
9.	Timmermann B, Kerick M, Roehr C, et al: Somatic mutation profiles of MSI and MSS colorectal cancer identified by whole exome next generation sequencing and bioinformatics analysis. PLoS One 5:e15661, 2010 Crossref, Google Scholar
10.	Seth S, Ager A, Arends MJ, et al: Lynch syndrome: Cancer pathways, heterogeneity and immune escape. J Pathol 246:129-133, 2018 Crossref, Google Scholar
11.	Howitt BE, Shukla SA, Sholl LM, et al: Association of polymerase e-mutated and microsatellite-instable endometrial cancers with neoantigen load, number of tumor-infiltrating lymphocytes, and expression of PD-1 and PD-L1. JAMA Oncol 1:1319-1323, 2015 Crossref, Medline, Google Scholar
12.	Lee V, Murphy A, Le DT, et al: Mismatch repair deficiency and response to immune checkpoint blockade. Oncologist 21:1200-1211, 2016 Crossref, Medline, Google Scholar
13.	Taube JM, Klein A, Brahmer JR, et al: Association of PD-1, PD-1 ligands, and other features of the tumor immune microenvironment with response to anti-PD-1 therapy. Clin Cancer Res 20:5064-5074, 2014 Crossref, Medline, Google Scholar
14.	Llosa NJ, Cruise M, Tam A, et al: The vigorous immune microenvironment of microsatellite instable colon cancer is balanced by multiple counter-inhibitory checkpoints. Cancer Discov 5:43-51, 2015 Crossref, Medline, Google Scholar
15.	Hendriks L, Besse B: New windows open for immunotherapy in lung cancer. Nature 558:376-377, 2018 Crossref, Google Scholar
16.	Le DT, Uram JN, Wang H, et al: PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 372:2509-2520, 2015 Crossref, Medline, Google Scholar
17.	Merck Sharp & Dohme: KEYTRUDA (pembrolizumab) full prescribing information. Whitehouse Station, NJ, Merck Sharp & Dohme Corp., 2018 Google Scholar
18.	Lemery S, Keegan P, Pazdur R: First FDA approval agnostic of cancer site: When a biomarker defines the indication. N Engl J Med 377:1409-1412, 2017 Crossref, Google Scholar
19.	Freshwater T, Kondic A, Ahamadi M, et al: Evaluation of dosing strategy for pembrolizumab for oncology indications. J Immunother Cancer 5:43, 2017 Crossref, Google Scholar
20.	Latham A, Srinivasan P, Kemel Y, et al: Microsatellite instability is associated with the presence of Lynch syndrome pan-cancer. J Clin Oncol 37:286-295, 2019 Link, Google Scholar
21.	Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al: Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): An open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 18:1182-1191, 2017 Crossref, Medline, Google Scholar