Helpt u ons om kanker-actueel online te houden door donateur te worden?

5 juni 2018: Bron ASCO 2018

Vorig jaar werd ineens onverwacht de fase III studie (PROSPECFT studie) stopgezet. Omdat er bij 80 procent van de studietijd geen significante verschillen zouden zijn in overall overleving. Het opmerkelijke daaraan was dat Bristol Meyers (producent van de dure anti-PD medicijnen) het farmaceutische bedrijf heeft overgenomen dat in eerste instantie de Prostvac-VF had onderzocht. 

Nu tijdens ASCO 2018 is de definitieve analyse vrij gegeven waarin dus de 44 procent betere overall overleving uit de fase II studie bij lange na niet werd gehaald en de verschillen tussen de drie groepen min of meer gelijk lagen wat betreft overall overleving. Dit is toch wel een heel opmerkelijk verschil. Mediaan leefden de patienten uit de vaccingroep 1 jaar langer dan op historische gronden verwaqcht mocht worden, maar dat schrijven de onderzoekers toe aan de verbeterde medicijnen en behandelingen na 2011 toen de studie begon.

Het volledige studierapprot is nergens in te zien. Maar ik hoop dit wel te verkrijgen via een van mijn contacten.

Het persbericht met de resultaten van ASCO staat onderaan dit artikel.

2 januari 2016: Afgelopen najaar is er een zogeheten revisited analyse verschenen van de fase II studie met Prostvac-VF. Met nog indrukwekkender resultaten als uit de eerste analyse. 44 procent minder kans op overlijden aan prostaatkanker voor de Prostvac-VF patiënten dan voor de patienten uit de controlegroep.

Hier de grafiek van de overall overleving die maar door blijft lopen en eigenlijk steeds beter wordt:

prostvac-VF grafiek overleving

Bron: Journal of Clinical Oncology

De gereviseerde overall overleving (OS) voor de stratified intention-to-treat population (Fig 1) was statistisch significant langer voor de PROSTVAC-VF groep dan voor de controle groep (leeg infuus; 26.2 v 16.3 maanden, respectievelijk; stratified hazard ratio, 0.4997; 95% CI, 0.3201 to 0.7801; stratified log-rank P = .0019).

Hier een grafiek van de verschillen die zijn gemaakt in de uiteindelijke analyse tussen de twee momenten van analyse hoewel de conclusie enz. hetzelfde blijft. Zie verder onder deze grafiek voor meer informatie over deze studie

prostvac-VF grafiek overleving verschil

Het studierapport: Overall Survival Analysis of a Phase II Randomized Controlled Trial of a Poxviral-Based PSA-Targeted Immunotherapy in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer is in Clinical Onxcology gepubliceerd.

Het studieprotocol van een nieuwe fase III studie staat hier: 

A Randomized, Double-blind, Phase 3 Efficacy Trial of PROSTVAC-V/F +/- GM-CSF in Men With Asymptomatic or Minimally Symptomatic Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer (Prospect)

Maar in tegenstelling tot een andere studie kunnen nu patienten meedoen met al een vroeg stadium van hun ziekte, zie studieprotocol voor de criteria, helaas nemen ze geen patienten meer aan (This study is ongoing, but not recruiting participants.), maar hopelijk worden nieuwe studies geopend:

Hier staan alle 222 ziekenhuizen die meedoen aan deze studie: 

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01322490?show_locs=Y#locn

Op de website van Bavarian-Nordic, de producent van het Prostvac-VF staat ook een korte beschrijving van hoe de studie is opgezet: 

http://www.bavarian-nordic.com/pipeline/prostvac/prospect-phase-3-clinical-study.aspx

Deze studie: Randomized phase II trial of docetaxel with or without PSA-TRICOM vaccine in patients with castrate-resistant metastatic prostate cancer: A trial of the ECOG-ACRIN cancer research group (E1809) waarin Prostavac-VF naast docetaxel werd onderzocht is vroegtijdig stopgezet omdat ze niet voldoende patienten kondern werven. Het studierapport is wel gratis in te zien mewt een referentielijst.

6 april 2016: Zie ook dit artikel: 

https://kanker-actueel.nl/NL/immuuntherapie-met-dendritische-celtherapie-voor-patienten-met-uitgezaaide-hormoon-resistente-prostaatkanker-nog-open-voor-patienten.html

25 februari 2014: Bron: J Clin Oncol. 2010 Mar 1;28(7):1099-105. doi: 10.1200/JCO.2009.25.0597. Epub 2010 Jan 25

Prostac-vac-V/F (PSA-TRICOM), een immuuntherapie met een zogeheten gemodificeerd kippenpokkenvirus, geeft uitstekende resultaten op overall overleving en progressievrije tijd bij hormoonresistente prostaatkanker. Na 3 jaar bleek de overall overleving al 30% beter in vergelijking met de controlegroep en de progressievrije tijd bleek na drie jaar al 8,5 maand meer te zijn dan in de controlegroep. En die resultaten kunnen alleen maar beter worden omdat veel patiënten die goed reageerden op deze vorm van immuuntherapie in principe genezen lijken te zijn.

Interessant is dat vooraf bij de mannen ook bepaalde biomarkers en zelfs de bloedgroep (A) kunnen voorspellen of deze aanpak aan zal slaan met dit gemodificeerd kippenpokkenvirus. Zie studie beschrijving daarvan onderaan artikel.

In 182 landen, waaronder België zijn inmiddels fase III studies hiermee opgezet en kunnen mensen zich inschrijven en Nederland volgt binnenkort vertelde een betrokken oncoloog mij laatst.  Het studieprotocol van de fase III studie staat hier: A Randomized, Double-blind, Phase 3 Efficacy Trial of PROSTVAC-V/F +/- GM-CSF in Men With Asymptomatic or Minimally Symptomatic Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer (Prospect)

Studieresultaten:

Patiënten en methoden:
In totaal 125 patiënten werden willekeurig ingedeeld in twee groepen verdeeld over verschillende ziekenhuizen voor een behandeling met een vaccinatie met het gemodificeerde pokkenvirus - Prostac-v/f. De deelnemende patiënten hadden minimaal symptomatische uitgezaaide hormoonresistente prostaatkanker ( mCRPC ).
PROSTVAC - VF omvat twee recombinante virale vectoren, elk gecodeerd voor PSA gerelateerde transgenen en drie immuun stimulerende moleculen ( B7.1 , ICAM - 1 en LFA - 3 ) Een zogeheten geloogde vaccinatie (Vector) werd gebruikt voor de eerste injectie (Vector means any agent that acts as a carrier or transporter, as a virus or plasmid that conveys a genetically engineered DNA segment into a host cell), gevolgd door zes injecties met het gemodificeerde kippenpokkenvirus om de basis vaccinatie te stimuleren. Patiënten werden in een 2 tot 1 verhouding blind en gerandomiseerd aan de groepen toegewezen. 82 patiënten ontvingen PROSTVAC-VF plus een granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. 40 patiënten kregen lege vectors plus een zoutoplossing. Kenmerken van de patiënten waren vergelijkbaar in beide groepen.

Resultaten:
Het primaire doel was progressievrije tijd (PFS), die vergelijkbaar was in de twee groepen ( P = 0,6 ). Echter, 3 jaar na de studie, bleken de PROSTVAC - VF patiënten een betere overall overleving (OS) te hebben. 25 mannen ( 30 % ) van de 82 mannen waren nog in leven tegenover 7 mannen ( 17 % ) uit de groep van 40 mannen uit de controlegroep. De mediane progressievrije tijd steeg op 3 jaars meting met 8,5 maanden ( 25,1 tegen 16,6 maanden) , een geschatte hazard ratio van 00:56 ( 95% CI , 0,85 tot 0:37 ) en gestratificeerde log -rank van p = 0,0061.

Conclusie:
PROSTVAC -VF immuuntherapie werd goed verdragen en geassocieerd met een vermindering van 44% op de kans te overlijden (OS) en gaf 8,5 maand langere progressievrij tijd bij mannen met uitgezaaide hormoonresistente prostaatkanker (mCRPC) .

Deze  gegevens geven voorlopig het bewijs van een significant klinisch voordeel , maar moeten in een grotere fase III studie worden bevestigd. Aldus de onderzoekers

Maar dat gebeurt dus nu ook, zie studieprotocol van fase III studie: A Randomized, Double-blind, Phase 3 Efficacy Trial of PROSTVAC-V/F +/- GM-CSF in Men With Asymptomatic or Minimally Symptomatic Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer (Prospect)

Het studierapport: Overall Survival Analysis of a Phase II Randomized Controlled Trial of a Poxviral-Based PSA-Targeted Immunotherapy in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer is gratis in te zien. Het abstract staat hieronder.

Hieronder het abstract van de studie Serum antibodies to blood group A predict survival on PROSTVAC-VF en het volledige studierapport daarvan is tegen betaling in te zien.

Interessant is ook dit studierapport over welke biomarkers uit het bloed een rol kunnen spelen bij immuuntherapie met pokkenvirussen: Poxviral vectors for cancer immunotherapy en het volledig studierapport daarvan is gratis in te zien

Hier de abstracten van genoemde studies:

PROSTVAC-VF immunotherapy was well tolerated and associated with a 44% reduction in the death rate and an 8.5-month improvement in median OS in men with mCRPC

2010 Mar 1;28(7):1099-105. doi: 10.1200/JCO.2009.25.0597. Epub 2010 Jan 25.

Overall survival analysis of a phase II randomized controlled trial of a Poxviral-based PSA-targeted immunotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer.

Abstract

PURPOSE:

Therapeutic prostate-specific antigen (PSA) -targeted poxviral vaccines for prostate cancer have been well tolerated. PROSTVAC-VF treatment was evaluated for safety and for prolongation of progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in a randomized, controlled, and blinded phase II study.

PATIENTS AND METHODS:

In total, 125 patients were randomly assigned in a multicenter trial of vaccination series. Eligible patients had minimally symptomatic castration-resistant metastatic prostate cancer (mCRPC). PROSTVAC-VF comprises two recombinant viral vectors, each encoding transgenes for PSA, and three immune costimulatory molecules (B7.1, ICAM-1, and LFA-3). Vaccinia-based vector was used for priming followed by six planned fowlpox-based vector boosts. Patients were allocated (2:1) to PROSTVAC-VF plus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor or to control empty vectors plus saline injections.

RESULTS:

Eighty-two patients received PROSTVAC-VF and 40 received control vectors. Patient characteristics were similar in both groups. The primary end point was PFS, which was similar in the two groups (P = .6). However, at 3 years post study, PROSTVAC-VF patients had a better OS with 25 (30%) of 82 alive versus 7 (17%) of 40 controls, longer median survival by 8.5 months (25.1 v 16.6 months for controls), an estimated hazard ratio of 0.56 (95% CI, 0.37 to 0.85), and stratified log-rank P = .0061.

CONCLUSION:

PROSTVAC-VF immunotherapy was well tolerated and associated with a 44% reduction in the death rate and an 8.5-month improvement in median OS in men with mCRPC. These provocative data provide preliminary evidence of clinically meaningful benefit but need to be confirmed in a larger phase III study.

Comment in

PMID:
20100959
[PubMed - indexed for MEDLINE]
PMCID:
PMC2834462

In addition to reporting a new potentially predictive biomarker for PROSTVAC-VF, this study highlights the use of glycan microarray technology for improving our understanding of vaccine immunology

2013 Mar 1;19(5):1290-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2478. Epub 2013 Jan 29.

Serum antibodies to blood group A predict survival on PROSTVAC-VF.

Abstract

PURPOSE:

There is evidence that therapeutic cancer vaccines can lengthen survival for some patients with cancer, but responses vary widely from one person to another. Methods to predict clinical outcomes will advance the field and provide new insights into critical determinants of in vivo efficacy.

EXPERIMENTAL DESIGN:

This retrospective study included 141 subjects from phase II trials of PROSTVAC-VF, a poxvirus-based cancer vaccine currently in phase III clinical trials for advanced prostate cancer. A glycan microarray was used to profile prevaccination antiglycan antibody populations in sera as potential biomarkers for PROSTVAC-VF. The screen for predictive biomarkers identified antiglycan antibodies that consistently stratified subjects into groups with different Kaplan-Meier survival estimates. Because of the potential for overfitting, a permutation test was used to estimate the false discovery rate.

RESULTS:

Prevaccination antibody levels to blood group A trisaccharide (BG-Atri) were found to have a statistically significant correlation with survival. Long-term survival was approximately doubled in subjects with abundant anti-BG-Atri immunoglobulin M (IgM) relative to subjects with little or no preexisting IgM for BG-Atri. This survival correlation was specific to vaccine treatment, as no correlation was observed in control patients immunized with wild-type poxviruses lacking the key tumor antigen, prostate-specific antigen (PSA). Moreover, anti-BG-Atri IgM levels were not correlated with general measures of disease severity, such as PSA levels, Gleason score, or Halabi predicted survival.

CONCLUSION:

In addition to reporting a new potentially predictive biomarker for PROSTVAC-VF, this study highlights the use of glycan microarray technology for improving our understanding of vaccine immunology. Clin Cancer Res; 19(5); 1290-9. ©2012 AACR.

©2012 AACR.

PMID:
23362327
[PubMed - indexed for MEDLINE]
PMCID:
PMC3594414
[Available on 2014/3/1]

The challenges of translating the science of immunotherapy to clinical practice include clinical trial design that includes appropriate patient selection, appropriate endpoints, and identification of meaningful surrogate biomarkers

Expert Opin Biol Ther. Author manuscript; available in PMC 2012 December 1.
Published in final edited form as:
doi:  10.1517/14712598.2012.668516
PMCID: PMC3482162
NIHMSID: NIHMS406816

Poxviral vectors for cancer immunotherapy

Abstract

Introduction

Poxviral vaccines have been given to over 1 billion people in the successful global eradication of smallpox. Since then, recombinant poxviruses have been investigated extensively as a novel immunotherapy for cancer, undergoing several iterations to optimize their immunogenicity and efficacy. The current platform expressing multiple costimulatory molecules plus a tumor-associated antigen such as PSA, i.e., PSA-TRICOM (PROSTVAC-V/F), is promising and is currently in a phase III randomized, placebo-controlled clinical trial in metastatic castration-resistant prostate cancer.

Areas covered

This review discusses the clinical development of poxviral-based cancer vaccines, with a particular focus on the rationale for combining vaccines with other treatment modalities, including radiotherapy, chemotherapy, hormonal therapy, other immune-based therapies, and molecularly targeted therapy. We also discuss the importance of appropriate patient selection in clinical trial design.

Expert Opinion

Preclinical and early clinical studies with poxviral vector vaccines have shown promising results with this novel immunologic approach both as vaccine alone and combined with other therapies. The challenges of translating the science of immunotherapy to clinical practice include clinical trial design that includes appropriate patient selection, appropriate endpoints, and identification of meaningful surrogate biomarkers.

ASCO 2018: Vaccine (PSA-TRICOM) Fails to Show Benefit for Prostate Cancer

June 4, 2018—Chicago, Illinois—A phase III trial of rilimogene galvacirepvec-rilimogene glafolivec (Prostvac-VF®, PSA-TRICOM), a poxvirus-based cancer vaccine targeting the prostate specific antigen (PSA) in men with prostate cancer, failed to confirm the benefits shown in a phase II trial, said investigators at the 2018 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting,from June 1 to 5. PSA-TRICOM consists of 2 recombinant viral vectors, each encoding transgenes for PSA, and 3 immune costimulatory molecules (B7.1, ICAM-1, and LFA-3, also known as TRICOM). PSA-TRICOM vaccines infect antigen-presenting cells (APCs) which generate immune modulating proteins, which are expressed on the surface of the APCs. The interaction of these APCs with T cells initiates a targeted immune response and T-cell–mediated tumor cell destruction. 

In the randomized, phase II RandPh2 trial, men with asymptomatic or minimally symptomatic metastatic, castration-resistant prostate cancer were allocated (2:1) to PSA-TRICOM plus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) (n = 82) or to control empty vectors plus saline injections (n = 40). Progression-free survival (PFS), the primary endpoint, was not different in the two groups (P = .6). However, 3 years after the study, patients who had been given PSA-TRICOM had a better overall survival (OS) with 25 (30%) of 82 patients alive versus 7 (17%) of 40 controls, resulting in a longer median survival by 8.5 months (25.1 vs. 16.6 months for controls), estimated hazard ratio of 0.56 (95% confidence interval, 0.37–0.85), and stratified log-rank P = .0061. In other words, PSA-TRICOM led to a 44% reduction in the death rate and an 8.5-month improvement in median OS in men with minimally symptomatic castration-resistant metastatic prostate cancer. 

These promising results led to the phase III confirmatory PROSPECT trial reported at ASCO. In this 3-arm trial, 1297 men were randomized to (1) PSA-TRICOM + placebo, (2) PSA-TRICOM + GM-CSF, or (3) placebo + placebo. Subjects were stratified per PSA < or ≥ 50 ng/mL and lactate dehydrogenase < or ≥ 200 U/L. The primary endpoint was OS; secondary endpoints included being alive without an event at 6 months and safety. 

The demographics of the study patients were similar. Sites of metastases included bone 74.7%, lymph nodes 15.7%, and visceral sites 8.4%. After 80% of expected deaths was reached, the data monitoring committee recommended closure of the study on grounds of futility. 

The Kaplan-Meier survival curves showed a substantial overlap between the 3 arms, and there were no statistical significant differences between them. The median OS was 34.8, 33.9, and 34.7 months for arms 1, 2, and 3, respectively. The hazard ratios on 2 prespecified comparisons were 1 versus 3: 1.02 (P = .40) and 2 versus 3: 1.03 (P = .66). 

Also, no benefit was seen in the secondary endpoint of being alive without an event at 6 months. A total of 91% of patients experienced adverse events (AEs) of any grade, and 65% experienced injection site reactions; however, only 5.8% discontinued treatment due to AEs. 

In summary, the PROSPECT trial failed to confirm a survival benefit observed in the prior, phase II RandPh2 trial. However, the OS observed in all arms was approximately 1 year longer than anticipated based on historical controls. This was thought to be due to improved standard of care because study enrollment began in 2011.


Plaats een reactie ...

Reageer op "Prostac-VF: immuuntherapie met gemodificeerd pokkenvirus geeft uitstekende resultaten op overleving en progressievrije tijd bij uitgezaaide hormoon resistente prostaatkanker"


Gerelateerde artikelen
 

Gerelateerde artikelen

Immuuntherapie met pembrolizumab >> Immuuntherapie voor uitgezaaide >> ProscaVax, een vaccin bestaande >> Provenge een immuuntherapie >> immuuntherapie met pembrolizumab >> Immuuntherapie met dendritische >> Immuuntherapie: Drie nieuwe >> Prostac-VF: immuuntherapie >> Erasmus Medisch Centrum start >> Dendritische celtherapie bij >>