Helpt u ons aan 500 donateurs?

19 mei 2018: lees ook dit artikel: 

https://kanker-actueel.nl/ivo-visser-uitbehandeld-voor-zeldzame-vorm-van-lymfklierkanker-komt-alsnog-in-total-remissie-kankervrij-met-t-car-cel-immuuntherapie.html

31 augustus 2017: Lees ook dit artikel: 

https://kanker-actueel.nl/NL/immuuntherapie-met-car-t-cell-therapy-tisagenlecleucel-kymriah-goedgekeurd-door-fda-voor-gebruik-bij-kinderen-en-jong-volwassenen-met-vorm-van-acute-lymfatische-leukemie-all.html

7 november 2015: lees het verhaal van Layla, een baby nog geen jaar oud die via immuuntherapie met T-cellen van een donor, T-cell enginering geheten, toegepast vlak voordat ze zou sterven, alsnog in een totale remissie kwam en nu al ruim dire maanden kankervrij is. Het verhaal van Layla met All - Acute Lymfatische Leukemie is wereldwijd overal gepubliceerd maar lees hier hoe de Volkskrant en Nature erover schrijven: 

https://kanker-actueel.nl/NL/layla-een-baby-met-ongeneeslijke-vorm-van-all-acute-lymfatische-leukemie-lijkt-alsnog-te-genezen-door-immuuntherapie-met-t-cellen-van-een-donor-via-t-cell-enginering-therapie.html

1 december 2016: Bron: Medscape

Tumor Lymfatische Infiltratie in niet-kleincellige longkanker (maar in feite ook bij alle vormen van kanker) kan als vorm van immuuntherapie van grote waarde zijn. Voorspellende waarde hebben voor het wel of niet slagen van immuuntherapie is de aanwezigheid van veel tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL's) in de kankercellen. Hoe hoger die Til's zijn hoe groter de kans dat een behandeling met Tumor Lymfatische Infiltratie succes heeft. 

Dit blijkt uit een aantal verschillende studies bij met name niet-kleincellige longkanker, zie referentielijst onderaan met links naar alle studies gerelateerd aan de nummers genoemd in dit artikel dat ik van Medscape heb gehaald en vrij heb vertaald met aanvullende informatie vanuit mijn persoonlijke kennis.

Artikel gaat verder onder foto / grafiek:

TIL - tumor infiltrating lymfocytes(2)

Zie ook deze artikelen over immuuntherapie met TIL - tumor infiltrating Lymfocyten:

https://kanker-actueel.nl/NL/immuuntherapie-met-til-tumor-infiltrating-lymfocyten-zorgt-bij-een-kwart-van-de-deelnemers-voor-jarenlange-ziektevrije-tijd-bij-patienten-met-uitgezaaide-melanomen-copy-1.html

en TILL bij Acute Lymfatische Leukemie - ALL: 

https://kanker-actueel.nl/NL/receptor-gemodificeerde-t-cellen-leiden-tot-totale-remissies-bij-uitbehandelde-agressieve-acute-lymfatische-leukemie-all-en-geven-hoop-op-genezende-behandeling-copy-1.html

en TILL bij bepaalde vorm van leukemie en lymfklierkanker: 

https://kanker-actueel.nl/NL/immuuntherapie-met-gemanipuleerde-t-cellen-geeft-spectaculair-goede-resultaten-bij-vormen-van-patienten-met-vergevorderde-leukemie-en-b-cel-lymfomen.html  

Tumor Lymfatische Infiltratie in niet-kleincellige longkanker


Longkanker  is nog steeds de belangrijkste doodsoorzaak in de wereld. Ondanks recente verbeteringen in vroege diagnose en behandeling. Slechts ongeveer 20-25% van de patiënten is operabel op het moment van de diagnose (fase I-III), maar klinische resultaten variëren tussen dezelfde TNM (TNM = aanduiding van wel of geen uitzaaiingen en uitzaaingen op afstand bij de diagnose). Door de hoge kans op een recidief is veel onderzoekers gevraagd te zoeken naar nieuwe biomarkers voor patiënten die kunnen profiteren van aanvullende behandelingen.

Kwaadaardige tumoren vormen een microwereld op zichzelf, ze bevatten tumorcellen, plaveiselcellen, stromale cellen en immuuncellen. De ontwikkeling van de behandeling met tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL's) heeft zich steeds verder ontwikkeld in de afgelopen jaren, omdat is aangetoond dat immuuncellen grote invloed hebben op het klinische verloop bij verscheidene vaste tumoren. [ref: 1] T
umor-infiltrerende lymfocyten (TIL's) zijn te zien in het tumorweefsel bij ongeveer 25% van de patiënten met longtumoren, en komen vaker voor in slecht gedifferentieerde kwaadaardige tumoren en microscopische vasculaire invasie. [2]

Infiltratie van het immuunsysteem bij solide tumoren omvat zowel aangeboren en verworven (adaptieve) immuunsysteemcellen. Alle celtypen kunnen in een tumor voorkomen, (macrofagen, neutrofiele granulocyten, dendritische cellen, natuurlijke killer-cellen, mastcellen, B-cellen en zogeheten effector-T-cellen), maar T-lymfocyten vormen 80% van de TIL - Tumor-infiltrerende lymfocyten, waaronder, CD8 + cytotoxische lymfocyten welke de effector groep van verworven (adaptieve)  immuniteit vormen. [ref: 1,3-5]

Verschillende gepubliceerde studies tonen een positief prognostisch effect van CD8 + cytotoxische T-cellen in verschillende tumoren, met name in  darmkankers, maar ook in borsttumoren, eierstokkanker, slokdarmkanker en alvleesklierkanker. [ref: 6,7]

De gepubliceerde studie analyses van de prognostische invloed van TIL's in niet-kleincellig longkanker (NSCLC) hadden evenwel enkele tegenstrijdige resultaten. Uit de studie gepubliceerd door Ruffini et al. in 2009 [ref: 2] is gebleken dat CD8 + T-cellen waren gerelateerd aan een langdurige overleving bij plaveiselcelcarcinoom. Soortgelijke resultaten werden waargenomen bij patiënten met hoge infiltratie van CD3 of een hoge verhouding CD4 / CD8 en CD20 in tumor stroma. [Ref: 8,9] Langere overleving werd ook gevonden in twee studies van fase I patiënten met verhoogde totale
TIL - Tumor-infiltrerende lymfocyten.[ref: 10,11 ]

In een recent gepubliceerde studie van weefsel microarrays met 552 verschillende biomarkers, werden CD3 + en CD8 + T-cellen geassocieerd met betere resultaten, maar alleen de CD8 combinatie gaf een onafhankelijke prognostische waarde in niet-kleincellige longkanker (NSCLC). In dezelfde reeks van patiënten, bleek de mate van infiltratie van lymfocyten geen prognostische waarde te hebben. [Ref: 12]

Het onderzoek dat recent is gepubliceerd door Brambilla et al. [Ref: 13] in het Journal of Clinical Oncology bevestigt de analyse de voorspellende waarde van tumor infiltratie van lymfocyten (TLI) bij een groep volledig geopereerde patiënten met niet-klein-cellige longkanker. De auteurs bevestigden de voorspellende waarde van Tumor Infiltrerende Lymfocyten (TLI) bij patiënten in twee gerandomiseerde onderzoeken aanvullend op chemotherapie. De intensiteit van TLI was verdeeld in twee categorieën, een intense TLI en niet intense TLI.

De analyse op 5 jaars meting liet zien:

  • Een langere totale overall overleving (OS)in de groep patiënten met een intense TLI, 59% OS vergeleken met 40% OS in de niet-intensieve TLI(P = 0,001).
  • De analyse van ziektevrije overleving (DFS) toonde vergelijkbare resultaten met op 5-jaars meting 54% ziektevrije overleving voor de intense groep vergeleken met 35% voor de niet-intense TLI, (p = 0,001). [ref: 13]


De resultaten van het valideren van de prognostische waarde van TLI in de adjuvante chemotherapie trials waren ook vergelijkbaar.

  • OS en DFS waren langer in de intense TLI groep, op 5 jaar een overall overleving van 85% voor de intense TLI in vergelijking met 58% voor de niet-intense TLI.
  • En 79% ziektevrije overleving in vergelijking met 50% respectievelijk voor intense TLI en niet-intense TLI. [ref: 13]


Onlangs is een herziening van de rol van de Tumor Infiltrerende Lymfocyten (TIL's) in de ontwikkeling, vooruitgang en prognose van niet-klein-cellige longkanker (NSCLC) verschenen. [ref: 14] Zeventien studies werden opgenomen in de beoordeling. De helft van deze studies vond dat CD8 + T-cellen een positief en onafhankelijke prognostische factor waren voor patiënten met niet-klein-cellige longkanker. [ref: 14]

De locatie van lymfocytische infiltratie is ook onderzocht. Verschillende publicaties tonen aan dat immuuncelpopulaties strategisch verdeeld zijn in verschillende compartimenten / delen van het weefsel: de tumorkern rond de tumor stroma, of op de invasieve rand.
Al deze kenmerken, celtype, de dichtheid en de locatie, vormen het samenhangende weefsel van het immuunsysteem. [ref: 14] Schalper et al. suggereren dat de ruimtelijke locatie van subtypes van immuuncellen ten opzichte van kankercellen een biologische relevantie kunnen hebben. [ref: 12]

De Brambilla et al. studie hebben de immuuncel subtypen van de TLI niet gedifferentieerd, derhalve konden de auteurs niet beoordelen of het effect van intense lymfocytische infiltratie kan worden gerelateerd aan een bepaald subtype
CD4 +, CD8 +, CD20 of regulerende T-cellen van de immuuncellen. [ref: 13]

Donnem et al. hebben gevonden dat de dichtheid van stromale CD8 + T-cellen een sterke positieve onafhankelijke prognostische factor is van ziektevrije tijd (DFS), overall overleving (OS) en ziektespecifieke overleving. [ref: 15] Het bewijs dat de prognostische waarde van TIL's in de verschillende compartimenten analyses neemt toe, en stromale TIL lijken een betere prognostische impact dan de epitheliale degenen hebben. [ref: 14,16,17]

De Brambilla et al. studie heeft geen rekening gehouden met de stromale en epitheliale discriminatie van de lymfocytische infiltratie, omdat de auteurs van mening zijn dat dit verwarring zou kunnen geven en de  inter-observer reproduceerbaarheid zou aantasten.

Artikel gaat verder onder grafiek

T-cell engineering proces(2)

Foto: Werkingsmechanisme van T-car cells

Het concept van immuunmodulatie verwijst naar het vermogen van het immuunsysteem om de nieuwe tumoren vormen. Dit proces beschrijft de interacties tussen immuuncellen en tumorcellen. Het bestaat uit drie fasen.

  • In de eerste fase vernietigen aangeboren en verwroven - adaptieve cellen vroege tumoren.
  • De tweede fase is de evenwichtsfase, waarbij die cellen die niet werden geëlimineerd latent levend wroden gehouden.
  • De derde en laatste fase is aan deze fase te ontsnappen, waarbij binnen tumorcellen cytokinen en groeifactoren een immunosuppressieve situatie creëren, zodat binnen die tumorcellen immuunherkenning kan leiden en tumorgroei kan voorkomen. [ref: 14,18]


De rol van het immuunsysteem is tweevoudig; het kan de groei van tumoren onderdrukken, maar ook bevorderen door het selecteren van die kankercellen die ontdekking kunnen ontwijken. Zoals in een studie uitgevoerd door Chiba en Ruffini studie, [ref: 2] aantoont kan Tumor Inflitrating Lymfocyten (TIL) een  reactie ontwikkelen om ontwijking van het immuunsysteem te bevorderen die de groei van micro-metastasen bevordert. Dat effect zou kunnen verklaren waarom sommige vroeg stadium patiënten kort na een longoperatie uitzaaiingen ontwikkelen. [ref: 2,19]

De studie van Brambilla et al. gaf geen enkele interactie tussen TLI en een behandeling met chemotherapie identificeren met een OS HR van 0,88 bij patiënten behandeld met chemotherapie versus 0,90 voor de niet-chemotherapiegroep (P = 0,96). De analyse van ziektevrije tijd (DFS en sdfs) toonde vergelijkbare resultaten. [ref: 13] In andere vormen van kanker zoals borstkanker, gaf de aanwezigheid van een grote hoeveelheid infiltrerende CD4 + T-cellen na palliatieve chemotherapie een verband te zien met verbeterde klinische respons. [ref: 20,21] Gezien deze resultaten van Brambilla et al. doet de vraag rijzen over de geschiktheid om TLI te gebruiken als een stratificatie factor (gelaagdheid) in studies die immuuntherapie onderzoeken.

De gepubliceerde literatuur toont aan dat Tumor Infiltrerende Lymfocyten (TLI) in tumorweefsel een onafhankelijke prognostische factor en goede marker kunnen zijn voor intense lymfocytische infiltratie en een stabiele factor voor een TNM score kan zijn, zoals het al voor darmkanker is voorgesteld. [ref: 6,7]

Bremnes et al. [ref: 14] ontwikkelden een Immuno-score kwalificatie van de dichtheid van CD8 + T-cellen in de tumor stroma van longkankerpatiënten in drie categorieën (laag, intermediair en hoog). Ze slaagden erin om een ​​prognostische impact van de Immuno-score binnen patiënten met een IA tot IIIA stadia vergelijkbaar met een TNM pStadium aan te tonen.

Deze resultaten moeten worden bevestigd in grote prospectieve studies voordat ze algemeen verder kunnen worden uitgevoerd, maar in de toekomst zou het een instrument kunnen zijn voor het voorspellen van een positieve reactie op vormen van  immuuntherapie.

Ook de door Brambilla c.s. aangetoonde resultaten zijn van klinisch belang (ref: 13) . De aanwezigheid van een hoge TLI suggereert dat het immuunsysteem een ​​belangrijke rol in de tumor ontwikkeling en uitkomst van de patiënt speelt. Evaluatie van infiltratie van het immuunsysteem moet een vast gebruik worden in de behandeling van kankerpatiënten. De ontwikkeling van een TNM immuun-score zou een goed hulpmiddel zijn om patiënten te seldcteren die baat zouden kunnen hebben bij de nieuwe immuuntherapeutische behandelingen.

Mocht u kanker-actueel de moeite waard vinden en ons willen ondersteunen om kanker-actueel online te houden dan kunt u ons machtigen voor een periodieke donatie via donaties: https://kanker-actueel.nl/NL/donaties.html of doneer al of niet anoniem op - rekeningnummer NL79 RABO 0372931138 t.n.v. Stichting Gezondheid Actueel in Amersfoort. Onze IBANcode is NL79 RABO 0372 9311 38   
Elk bedrag is welkom. En we zijn een ANBI instelling dus uw donatie of gift is in principe aftrekbaar voor de belasting.

En als donateur kunt u ook korting krijgen bij verschillende bedrijven: 

https://kanker-actueel.nl/NL/voordelen-van-ops-lidmaatschap-op-een-rijtje-gezet-inclusief-hoe-het-kookboek-en-de-recepten-op-basis-van-uitgangspunten-van-houtsmullerdieet-te-downloaden-enof-in-te-zien.html


Bovenstaand artikel is een vrije vertaling met persoonlijke aanvullingen van dit artikel uit Medscape: 

Tumor Lymphocytic Infiltration in Non-small Cell Lung Cancer

The Ultimate Prognostic Marker?

Referenties:

  1. Fridman WH, Pagès F, Sautès-Fridman C, et al. The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome. Nat Rev Cancer 2012;12:298–306.

  2. Ruffini E, Asioli S, Filosso PL, et al. Clinical significance of tumor-infiltrating lymphocytes in lung neoplasms. Ann Thorac Surg 2009;87:365–71; discussion 371–2.

  3. Ganesan AP, Johansson M, Ruffell B, et al. Tumor-infiltrating regulatory T cells inhibit endogenous cytotoxic T cell responses to lung adenocarcinoma. J Immunol 2013;191:2009–17.

  4. Platonova S, Cherfils-Vicini J, Damotte D, et al. Profound coordinated alterations of intratumoral NK cell phenotype and function in lung carcinoma. Cancer Res 2011;71:5412–22.

  5. Suzuki K, Kachala SS, Kadota K, et al. Prognostic immune markers in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2011;17:5247–56.

  6. Broussard EK, Disis ML. TNM staging in colorectal cancer: T is for T cell and M is for memory. J Clin Oncol 2011;29:601–3.

  7. Mlecnik B, Tosolini M, Kirilovsky A, et al. Histopathologic-based prognostic factors of colorectal cancers are associated with the state of the local immune reaction. J Clin Oncol 2011;29:610–8.

  8. Johnson SK, Kerr KM, Chapman AD, et al. Immune cell infiltrates and prognosis in primary carcinoma of the lung. Lung Cancer 2000;27:27–35.

  9. Hiraoka K, Miyamoto M, Cho Y, et al. Concurrent infiltration by CD8+ T cells and CD4+ T cells is a favourable prognostic factor in non-small-cell lung carcinoma. Br J Cancer 2006;94:275–80.

  10. Horne ZD, Jack R, Gray ZT, et al. Increased levels of tumor-infiltrating lymphocytes are associated with improved recurrence-free survival in stage 1A non-small-cell lung cancer. J Surg Res 2011;171:1–5.

  11. Kilic A, Landreneau RJ, Luketich JD, et al. Density of tumor-infiltrating lymphocytes correlates with disease recurrence and survival in patients with large non-small-cell lung cancer tumors. J Surg Res 2011;167:207–10.

  12. Schalper KA, Brown J, Carvajal-Hausdorf D, et al. Objective measurement and clinical significance of TILs in non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2015;107.

  13. Brambilla E, Le Teuff G, Marguet S, et al. Prognostic Effect of Tumor Lymphocytic Infiltration in Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2016;34:1223–30.

  14. Bremnes RM, Busund LT, Kilvær TL, et al. The Role of Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Development, Progression, and Prognosis of Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol 2016;11:789–800.

  15. Donnem T, Hald SM, Paulsen EE, et al. Stromal CD8+ T-cell Density—A Promising Supplement to TNM Staging in Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res 2015;21:2635–43.

  16. Geng Y, Shao Y, He W, et al. Prognostic Role of Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Lung Cancer: a Meta-Analysis. Cell Physiol Biochem 2015;37:1560–71.

  17. Al-Shibli KI, Donnem T, Al-Saad S, et al. Prognostic effect of epithelial and stromal lymphocyte infiltration in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2008;14:5220–7.

  18. Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion. Science 2011;331:1565–70.

  19. Chiba T, Ohtani H, Mizoi T, et al. Intraepithelial CD8+ T-cell-count becomes a prognostic factor after a longer follow-up period in human colorectal carcinoma: possible association with suppression of micrometastasis. Br J Cancer 2004;91:1711–7.

  20. Loi S, Sirtaine N, Piette F, et al. Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in a phase III randomized adjuvant breast cancer trial in node-positive breast cancer comparing the addition of docetaxel to doxorubicin with doxorubicin-based chemotherapy: BIG 02–98. J Clin Oncol 2013;31:860–7.

  21. Péguillet I, Milder M, Louis D, et al. High numbers of differentiated effector CD4 T cells are found in patients with cancer and correlate with clinical response after neoadjuvant therapy of breast cancer. Cancer Res 2014;74:2204–16.


Plaats een reactie ...

Reageer op "Immuuntherapie met T-car cells - Tumor Lymphocytic Infiltration is interessante ontwikkeling bij verschillende vormen van kanker. Hoe meer TLI hoe beter"


Gerelateerde artikelen
 

Gerelateerde artikelen

Dendritische celtherapie met >> Longkanker: Dendritische celtherapie >> Immuuntherapie met TIL - tumor >> Immuuntherapie met CAR T-Cell >> Immuuntherapie met T-car cells >> Immuuntherapie met gemoduleerde >> Receptor-gemodificeerde T-cellen >> CAR-T cel therapie is een >>