Immuuntherapie met monoklonaal middel - codenaam MPDL3280A geeft bijzonder goede resultaten in fase I studie met 53 patienten met niet-klein-cellige longkanker

10 oktober 2013: Bron: European Cancer Congres 2013

Een nieuwe immuuntherapie, onder codenaam MPDL3280A (Genentech ), heeft indrukwekkende resultaten laten zien bij een kleine groep zwaar voorbehandelde patiënten met niet-kleincellige longkanker in een fase 1 studie. Van de 53 deelnemende patiënten reageerden veel patiënten positief op dit medicijn waarvan bijna allemaal langdurige reacties lieten zien en zonder noemenswaardige bijwerkingen. 12 van de 53 patiënten bewerkstelligden een gedeeltelijke of zelfs totale remissie die nog steeds voortduurt wanneer eenmaal ingezet. Opvallend in deze studie was dat vooral zware rokers of mensen die voorheen veel gerookt hadden het nog beter deden dan mensen die weinig of niet rookten. Het medicijn valt onder de zogeheten monoklonale medicijnen. Dit vertelde Jean - Charles Soria , MD , van het Institut Gustave Roussy in Villejuif , Frankrijk op het Europese Cancer Congress 2013 in Amsterdam.

MPDL3280A is een monoklonaal antilichaam dat inwerkt op de geprogrammeerde celdood ( PD ) en richt zich op het belangrijkste eiwit dat die geprogrammeerde dood aanstuurt of blokkeert. De zogeheten anti - PDL1 werking van het medicijn verwijdert de blokkade, waardoor een eigen immuunrespons van de patiënt alsnog de ontstane kankercel kan aanpakken. Een soorgelijk middel Nivolumab, heeft bij melanomen ook goede resultaten laten zien maar met meer bijwerkingen. Dit nieuwe medicijn echter heeft een enigszins ander werkingsmechanisme dan nivolumab, dit is volgens de onderzoekers een zogeheten anti - PD-1 antilichaam dat de binding van PDL1 en PDL2 combineert

Dr Soria merkt op dat in de fase 1 studie met MPDL3280A er geen gevallen van graad 3 tot 5 longontsteking waren opgemerkt, die eerder wel werden gemeld met een medicijn gericht op een PDL1/PDL2 blokkade . De bijwerkingen die gezien werden bij MPDL3280A waren slechts van een graad 1/2 en behoefde geen behandeling of stopzetten van de behandeling. Er was slechts 1 uitzondering van een immuungerelateerde graad 3/ 4 bijwerking bij 1 patiënt met een grootcellige neuro-endocriene NSCLC .

Dit kan in theorie suggereren dat dit medicijn nog minder bijwerkingen geeft dan het eerste anti-PD1 medicijn maar de groep is te klein om daar ook definitieve uitspraken over te doen en om een vergelijking tussen deze 2 medicijnen met hun licht verschillende werkingsmechanismen te maken, aldus Luis Paz - Ares MD , PhD , van het Universiteit ziekenhuis Virgen del Rocío in Sevilla , Spanje. "Tot nu toe zijn we er niet zeker van dat er ook daadwerkelijk verschillen zijn."

De resultaten met het medicijn dat werkt op beide verbindingen bij niet-klein-cellige longkanker zijn nog prematuur maar deze eerste resultaten zijn bijzonder goed en ze laten zien dat immuuntherapie bij longkanker een duidelijk pad is om op verder te gaan, aldus Dr Paz - Ares.

" Honderden miljoenen euro's zijn besteed aan het ontwikkelen van immuuntherapie voor longkankerpatiënten, maar met nul resultaat ," aldus Dr. Cornelius van de Velde van het Leids Universitair Medisch Centrum in Nederland en voorzitter van de European Cancer Organisation . Hij zegt in een verklaring dat deze vroege bevindingen uiterst belangrijk zijn voor patiënten met niet-klein-cellige longkanker, want deze patiënten hebben weinig behandelingsopties die een positief therapeutisch effect hebben op hun ziekte .

Studieresultaten:

De resultaten voor MPDL3280A komen uit een fase 1 studie bij 175 patiënten met naast niet-klein-cellige longkanker, meer verschillende tumortypen, met inbegrip van niercelcarcinoom, melanomen , maagkanker , sarcomen en lymfomen. Het geneesmiddel werd toegediend door intraveneuze infusie elke 3 weken en in deze studie werden verschillende doses ( 10 , 15 en 20 mg / kg ) getest.
De werkzaamheid van het medicijn werd bij 53 patiënten met gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom aangetoond, waarvan ongeveer de helft al eerder was behandeld met 3 eerdere behandelingen. De totale respons, een reactie op het medicijn met een duidelijk therapeutisch effect van gedeeltelijke of totale remissie, was 23 % ( 12 van de 53 patiënten ) .

Zo'n respons is een eerste belangrijke bevinding, zegt Dr Paz - Ares, omdat de gebruikelijke respons onder patiënten met niet-klein-cellige longkanker, die voorbehandeld zijn met chemotherapie lager ligt dan 10 % . De mediane tijd tot de eerste respons was 11,9 weken en bij alle patiënten die positief reageerden op het medicijn blijkt die positieve reactie duurzaam en duurt nog steeds voort. ( met een behandelingsduur variërend van 170 tot 534 dagen ). Dit is opmerkelijk, aldus Dr Paz - Ares, omdat met chemotherapie slechts de helft van de patiënten nog steeds een reactie heeft na 6 maanden.

Dr Soria en collega's analyseerden vervolgens de antwoorden op de vraag of de patiënten hadden gerookt en vonden dat de respons van 26 % bij rokers ( n = 43 ) hoger lag dan de 10 % bij niet-rokers ( n = 10 ). " Meestal is het andersom ," aldus Dr Paz - Ares, want met zowel chemotherapie als andere gerichte medicijnen laten altijd een betere respons zien bij niet-rokers ". Dit is dus goed nieuws voor patiënten met longkanker die nog steeds roken of hebben gerookt," aldus dr. Paz-Ares.

"De tumoren bij rokers zijn complexer, met meer genetische en moleculaire afwijkingen ten opzichte van de tumoren van niet-rokers.". Dr Soria suggereert dat de hoge mutationele load (veel veranderingen in mutaties) kan resulteren in een hogere immuunreactiviteit, waardoor deze tumoren bij rokers een beter doel vormen voor het geactiveerde immuunsysteem.

De onderzoekers analyseerden ook de tumoren ( met behulp van immunohistochemie [ IHC ] ) voor PDL1 expressie .
Ongeveer de helft van de patiënten had tumoren met enkele PDL1 expressie ( IHC1 , 2 , 3 ) , en in deze groep was de totale respons 31 % ( 8 van de 26 patiënten ) . In de kleine subgroep van patiënten die de hoogste waarden van PDL1 expressie toonden ( IHC3 ) , bleek de objectieve respons 83 % ( in 5 van de 6 patiënten ). Dit kan een manier van voorselecteren van de patiënten zijn om zo die patiënten te selecteren die de meeste kans hebben om te profiteren van de behandeling, aldus Dr. Soria.

Verdere fase II studies met zowel MDPL3280A en nivolumab lopen al.

Dr Soria meldt dat hij verbonden is aan de adviesraad voor Genentech. Twee van zijn medeauteurs zijn medewerkers van Genentech .

De presentatie van het abstract en presentatie op het European Cancer Congress 2013 ( ECCO - ESMO - ESTRO ) is te lezen als u hier klikt of hieronder. Een volledig studierapport kan ik nog niet vinden.

Promising results for new antibody drug in non-small cell lung cancer patients: smokers respond well

Source: ECCO 2013

Abstract no: 3408. “Clinical activity, safety and biomarkers of PD-L1 blockade in non-small cell lung cancer (NSCLC): Additional analyses from a clinical study of the engineered antibody MPDL3280A (anti-PDL1)”. Lung cancer – metastatic and localised/systemic proffered papers session, 08.50 hrs CEST, Sunday 29 September, Elicium 2, (presenting at 09.14 hrs).

Amsterdam, The Netherlands: New results from a trial of an antibody that helps the immune system to recognise and attack cancer cells have shown particularly encouraging responses in patients who are smokers or former smokers.

Presenting the most up-to-date data from 85 patients with non-small cell lung cancer in a large, phase I clinical trial of an experimental drug called MPDL3280A, Professor Jean-Charles Soria told the 2013 European Cancer Congress (ECC2013)^[1] today (Sunday): “This is the first study to suggest a potential relationship between smoking history and response to inhibiting the PD-L1/PD-1 pathway – a pathway that is instrumental in enabling cancer cells to escape detection by the immune system. In this study, 26% of smokers responded to treatment, whereas only 10% of never-smokers responded. The fact that smokers seemed to respond better is great news for lung cancer patients, because the majority of them are former or current smokers. Most advances in lung cancer over the last five years have mainly focused in never or light smokers. While the data are preliminary, the trend is potentially promising.”

Lung cancer, which is usually caused by smoking, is extremely difficult to treat successfully and once it has started to spread (metastasise) to other parts of the body it is incurable. The programmed death 1 protein PD-1 and its signalling molecule (or ligand) PD-L1 prevent the body’s immune system from attacking and killing cancer cells and this allows the cancer to spread. However, the anti-PD-L1 monoclonal antibody, MPDL3280A, works by blocking the interaction between PD-L1 and the immune system, thereby boosting a patient’s anti-cancer immune response.

Prof Soria, Director of the Site de Recherche Intégrée sur le Cancer (SIRIC) Socrate project at the Institut Gustave Roussy, France, and his colleagues are enrolling patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) who have failed to respond to chemotherapy into the international trial. They are treating them with an intravenous infusion of MPDL3280A once every three weeks. At the ECC2013 congress, they presented efficacy data for 53 NSCLC patients and safety data for 85 NSCLC patients – the largest group of patients to be treated with anti-PD-L1 blockade to date.

“We hypothesised that smoking was associated with tumours that harbour more genetic mutations and, therefore, the immune systems of these patients might be more likely to respond and attack the tumours once PD-L1 had been blocked,” explained Prof Soria. “Our results show that this is likely to be the case because more smokers than non-smokers had a partial response to the therapy.”

Although the best results were seen in smokers or former smokers, Prof Soria said that the anti-PD-L1 antibody was also an important strategy for non-smokers. “Some of them benefited from this compound as well.”

Among the responding patients, treatment duration ranged from 170 to 534 days. “We observed sustained and rapid responses,” said Prof Soria. “Some patients responded to the drug within six weeks, and we can now report for the first time that the median average time to first response is 11.9 weeks.”^[2]

In addition, the researchers also discovered that there was an increase in response rates in patients who had tumours that had high numbers of cells expressing PD-L1. Patients with higher levels of PD-L1 expression were more likely to respond to anti-PD-L1 blockade than patients with lower levels of PD-L1 expression. Using an immunohistochemistry (IHC)^[3] scoring system for PD-L1, with a scale for IHC expression ranging from 0 to 3, patients with IHC 3 had a response rate of 83% and patients with IHC 2/3 had a response rate of 46%.

“The higher the percentage of PD-L1 staining in a tumour, the better the probability a patient will have an objective response with the PD-L1 antibody,” explained Prof Soria.^[4]

He concluded: “Our results so far demonstrate that the compound is capable of producing striking and durable responses in non-small cell lung cancer patients with metastatic disease who have failed to respond to previous chemotherapy. The study defines a novel approach to identifying the patients most likely to respond to treatment and identifies potential association between smoking and responses to MPDL3280A. A new therapy, with few serious adverse side-effects, that is easy to use – one intravenous infusion every three weeks – and a robust clinical activity as a single agent should soon be available.”

The large phase I expansion trial is continuing, but larger phase II/III trials of the drug have already started.

ECCO President, Professor Cornelis van de Velde, commented: “This is an extremely important study for patients with non-small cell lung cancer for whom there are few treatment options that make much impact on their disease. Hundreds of millions of Euros have been spent chasing the dream of immunotherapy for lung cancer patients, but with zero results. These early findings on the effect of the anti-PD-L1 monoclonal antibody, MPDL3280A, suggest that it has the potential to open new therapeutic approaches, particularly for smokers and former smokers."