Op de website van het UMC Amsterdam vond ik een interessant artikel over hoe darmkanker kan ontstaan vanuit gemuteerde stamcellen. Onderzoekers hoogleraar Moleculaire Oncologie Louis Vermeulen en promovendus Sanne van Neerven ontdekten hoe gemuteerde stamcellen in de darmen uit kunnen groeien tot kankercellen. “Het is een nieuw trucje”, zeggen zij. “We weten dat kankercellen sneller delen of veel taaier zijn dan gezonde cellen. Maar dat is niet het hele verhaal. We laten zien dat er een derde manier is om gezonde cellen te verdringen. Ze spelen als het ware vals en gebruiken een soort ‘gif’ om gezonde cellen uit te schakelen.” Hun onderzoek is gepubliceerd in Nature.
Hier de uitleg op de website van het UMC Amsterdam. daaronder het abstract in Nature.
Valsspelende cellen leiden tot darmkanker
“Het is een nieuw trucje”, zeggen hoogleraar Moleculaire Oncologie Louis Vermeulen en promovendus Sanne van Neerven. “We weten dat kankercellen sneller delen of veel taaier zijn dan gezonde cellen. Maar dat is niet het hele verhaal. We laten zien dat er een derde manier is om gezonde cellen te verdringen. Ze spelen als het ware vals en gebruiken een soort ‘gif’ om gezonde cellen uit te schakelen.”
Omdat de binnenwand van de darm zo snel deelt, is de kans op het ontstaan van mutaties groter en indirect dus ook de kans op kanker. “Dit is de oorzaak dat de kans op darmkanker relatief groot is en dat je het een volksziekte kunt noemen”, aldus Vermeulen.
Darmkanker ontstaat als de stamcellen een bepaalde mutatie hebben, voor de kenner een APC-mutatie. In 80 procent van de gevallen is dit het begin van darmkanker. Cellen met deze mutatie hebben de neiging om de gezonde stamcellen te verdringen en dat is de eerste aanzet tot darmkanker.>>>>>>>>lees verder het hele artikel op hun website.
Hier het abstract uit Nature
- Article
- Published:
Apc-mutant cells act as supercompetitors in intestinal tumour initiation
Nature volume 594, pages436–441 (2021)
Abstract
A delicate equilibrium of WNT agonists and antagonists in the intestinal stem cell (ISC) niche is critical to maintaining the ISC compartment, as it accommodates the rapid renewal of the gut lining. Disruption of this balance by mutations in the tumour suppressor gene APC, which are found in approximately 80% of all human colon cancers, leads to unrestrained activation of the WNT pathway1,2. It has previously been established that Apc-mutant cells have a competitive advantage over wild-type ISCs3. Consequently, Apc-mutant ISCs frequently outcompete all wild-type stem cells within a crypt, thereby reaching clonal fixation in the tissue and initiating cancer formation. However, whether the increased relative fitness of Apc-mutant ISCs involves only cell-intrinsic features or whether Apc mutants are actively involved in the elimination of their wild-type neighbours remains unresolved. Here we show that Apc-mutant ISCs function as bona fide supercompetitors by secreting WNT antagonists, thereby inducing differentiation of neighbouring wild-type ISCs. Lithium chloride prevented the expansion of Apc-mutant clones and the formation of adenomas by rendering wild-type ISCs insensitive to WNT antagonists through downstream activation of WNT by inhibition of GSK3β. Our work suggests that boosting the fitness of healthy cells to limit the expansion of pre-malignant clones may be a powerful strategy to limit the formation of cancers in high-risk individuals.
-
Fearnhead, N. S., Britton, M. P. & Bodmer, W. F. The ABC of APC. Hum. Mol. Genet. 10, 721–733 (2001).
-
Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature 487, 330–337 (2012).
-
Vermeulen, L. et al. Defining stem cell dynamics in models of intestinal tumor initiation. Science 342, 995–998 (2013).
-
Fearon, E. R. & Vogelstein, B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 61, 759–767 (1990).
-
Morin, P. J., Vogelstein, B. & Kinzler, K. W. Apoptosis and APC in colorectal tumorigenesis. Proc. Natl Acad. Sci. USA 93, 7950–7954 (1996).
-
Fevr, T., Robine, S., Louvard, D. & Huelsken, J. Wnt/β-catenin is essential for intestinal homeostasis and maintenance of intestinal stem cells. Mol. Cell. Biol. 27, 7551–7559 (2007).
-
Boone, P. G. et al. A cancer rainbow mouse for visualizing the functional genomics of oncogenic clonal expansion. Nat. Commun. 10, 5490 (2019).
-
Albuquerque, C. et al. The ‘just-right’ signaling model: APC somatic mutations are selected based on a specific level of activation of the β-catenin signaling cascade. Hum. Mol. Genet. 11, 1549–1560 (2002).
-
Crabtree, M. et al. Refining the relation between ‘first hits’ and ‘second hits’ at the APC locus: the ‘loose fit’ model and evidence for differences in somatic mutation spectra among patients. Oncogene 22, 4257–4265 (2003).
-
Sato, T. et al. Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche. Nature 459, 262–265 (2009)
-
Flanagan, D. J. et al. NOTUM from Apc-mutant cells biases clonal competition to initiate cancer. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-03525-z (2021).
-
Pentinmikko, N. et al. Notum produced by Paneth cells attenuates regeneration of aged intestinal epithelium. Nature 571, 398–402 (2019).
-
Snippert, H. J., Schepers, A. G., van Es, J. H., Simons, B. D. & Clevers, H. Biased competition between Lgr5 intestinal stem cells driven by oncogenic mutation induces clonal expansion. EMBO Rep. 15, 62–69 (2014).
-
Morata, G. & Ripoll, P. Minutes: mutants of Drosophila autonomously affecting cell division rate. Dev. Biol. 42, 211–221 (1975).
-
de la Cova, C. et al. Drosophila Myc regulates organ size by inducing cell competition. Cell 117, 107–116 (2004).
-
Moreno, E., Basler, K. & Morata, G. Cells compete for decapentaplegic survival factor to prevent apoptosis in Drosophila wing development. Nature 416, 755–759 (2002).
-
Moreno, E. & Basler, K. dMyc transforms cells into super-competitors. Cell 117, 117–129 (2004).
-
Suijkerbuijk, S. J. E., Kolahgar, G., Kucinski, I. & Piddini, E. Cell competition drives the growth of intestinal adenomas in Drosophila. Curr. Biol. 26, 428–438 (2016).
-
Jin, Z. et al. Differentiation-defective stem cells outcompete normal stem cells for niche occupancy in the Drosophila ovary. Cell Stem Cell 2, 39–49 (2008).
-
Liu, N. et al. Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing. Nature 568, 344–350 (2019).
-
Ellis, S. J. et al. Distinct modes of cell competition shape mammalian tissue morphogenesis. Nature 569, 497–502 (2019).
-
Vincent, J. P., Kolahgar, G., Gagliardi, M. & Piddini, E. Steep differences in wingless signaling trigger Myc-independent competitive cell interactions. Dev. Cell 21, 366–374 (2011).
-
Kakugawa, S. et al. Notum deacylates Wnt proteins to suppress signalling activity. Nature 519, 187–192 (2015).
-
Koo, B. K. et al. Tumour suppressor RNF43 is a stem-cell E3 ligase that induces endocytosis of Wnt receptors. Nature 488, 665–669 (2012).
-
De Robertis, M. et al. Novel insights into Notum and glypicans regulation in colorectal cancer. Oncotarget 6, 41237–41257 (2015).
-
González-Sancho, J. M. et al. The Wnt antagonist DICKKOPF-1 gene is a downstream target of β-catenin/TCF and is downregulated in human colon cancer. Oncogene 24, 1098–1103 (2005).
-
Niida, A. et al. DKK1, a negative regulator of Wnt signaling, is a target of the β-catenin/TCF pathway. Oncogene 23, 8520–8526 (2004).
-
Gould, T. D., Gray, N. A. & Manji, H. K. Effects of a glycogen synthase kinase-3 inhibitor, lithium, in adenomatous polyposis coli mutant mice. Pharmacol. Res. 48, 49–53 (2003).
-
Martinsson, L., Westman, J., Hällgren, J., Ösby, U. & Backlund, L. Lithium treatment and cancer incidence in bipolar disorder. Bipolar Disord. 18, 33–40 (2016).
-
Huang, R.-Y., Hsieh, K.-P., Huang, W.-W. & Yang, Y.-H. Use of lithium and cancer risk in patients with bipolar disorder: population-based cohort study. Br. J. Psychiatry 209, 393–399 (2016).
-
Barker, N. et al. Identification of stem cells in small intestine and colon by marker gene Lgr5. Nature 449, 1003–1007 (2007).
-
el Marjou, F. et al. Tissue-specific and inducible Cre-mediated recombination in the gut epithelium. Genesis 39, 186–193 (2004).
-
Shibata, H. et al. Rapid colorectal adenoma formation initiated by conditional targeting of the APC gene. Science 278, 120–133 (1997).
-
Muzumdar, M. D., Tasic, B., Miyamichi, K., Li, L. & Luo, L. A global double-fluorescent Cre reporter mouse. Genesis 45, 593–605 (2007).
-
Johnson, L. et al. Somatic activation of the K-ras oncogene causes early onset lung cancer in mice. Nature 410, 1111–1116 (2001).
-
van der Heijden, M. et al. Bcl-2 is a critical mediator of intestinal transformation. Nat. Commun. 7, 10916 (2016).
-
Sato, T. et al. Long-term expansion of epithelial organoids from human colon, adenoma, adenocarcinoma, and Barrett’s epithelium. Gastroenterology 141, 1762–1772 (2011).
-
Adam, R. S. et al. Intestinal region-specific Wnt signalling profiles reveal interrelation between cell identity and oncogenic pathway activity in cancer development. Cancer Cell Int. 20, 578 (2020).
-
Fessler, E. et al. TGFβ signaling directs serrated adenomas to the mesenchymal colorectal cancer subtype. EMBO Mol. Med. 8, 745–760 (2016).
-
Brinkman, E. K., Chen, T., Amendola, M. & van Steensel, B. Easy quantitative assessment of genome editing by sequence trace decomposition. Nucleic Acids Res. 42, e168 (2014).
-
Bankhead, P. et al. QuPath: open source software for digital pathology image analysis. Sci. Rep. 7, 16878 (2017).
-
Bolger, A. M., Lohse, M. & Usadel, B. Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data. Bioinformatics 30, 2114–2120 (2014).
-
Harrow, J. et al. GENCODE: producing a reference annotation for ENCODE. Genome Biol. 7 (Suppl. 1), S4 (2006).
-
Kim, D., Langmead, B. & Salzberg, S. L. HISAT: a fast spliced aligner with low memory requirements. Nat. Methods 12, 357–360 (2015).
-
Anders, S., Pyl, P. T. & Huber, W. HTSeq—a Python framework to work with high-throughput sequencing data. Bioinformatics 31, 166–169 (2015).
-
Love, M. I., Huber, W. & Anders, S. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2. Genome Biol. 15, 550 (2014).
-
R Core Team. R: a language and environment for statistical computing (R Foundation for Statistical Computing, 2014).
-
Ringel, T. et al. Genome-scale CRISPR screening in human intestinal organoids identifies drivers of TGF-β resistance. Cell Stem Cell 26, 431–440.e8 (2020).
-
Reed, K. R. et al. Hunk/Mak-v is a negative regulator of intestinal cell proliferation. BMC Cancer 15, 110 (2015).
-
Sabates-Bellver, J. et al. Transcriptome profile of human colorectal adenomas. Mol. Cancer Res. 5, 1263–1275 (2007).
-
R2 database: Genomic Analysis And Visualization Platform. AMC http://r2.amc.nl (Amsterdam Medical Centre, 2019).
-
Van der Flier, L. G. et al. The intestinal Wnt/TCF signature. Gastroenterology 132, 628–632 (2007).
-
Muñoz, J. et al. The Lgr5 intestinal stem cell signature: robust expression of proposed quiescent '+4′ cell markers. EMBO J. 31, 3079–3091 (2012).
-
Merlos-Suárez, A. et al. The intestinal stem cell signature identifies colorectal cancer stem cells and predicts disease relapse. Cell Stem Cell 8, 511–524 (2011).
-
Lopez-Garcia, C., Klein, A. M., Simons, B. D. & Winton, D. J. Intestinal stem cell replacement follows a pattern of neutral drift. Science 330, 822–825 (2010).
-
Carpenter, B. et al. Stan: a probabilistic programming language. J. Stat. Softw. (2017).
-
Schindelin, J. et al. Fiji: an open-source platform for biological-image analysis. Nat. Methods 9, 676–682 (2012).
Gerelateerde artikelen
- Darmkanker wordt vaker ontdekt in vroeg stadium, minder operaties zijn nodig en overall is er een betere overleving. Blijkt uit IKNL rapport over bevolkingsonderzoek darmkanker
- AI - Kunstmatige Intelligentie spoort 40 procent meer darmpoliepen op dan gespecialiseerde artsen. Blijkt uit internationaal onderzoek van de Radboud universiteit
- Leefstijl, zoals rookstatus, alcoholgebruik, body mass index (BMI) en fysieke activiteit hebben grote invloed op wel of geen darmkanker krijgen.
- Vegetarisch dieet en dan vooral een vegetarisch dieet met wel vis vermindert sterk het risico op darmkanker en rectumkanker in vergelijking met een niet vegetarisch dieet
- Gemuteerde stamcellen in de darmen gebruiken slim mechanisme en zijn vaak oorzaak van darmkanker ontdekten onderzoekers aan het UMC Amsterdam
- Escherichia coli bacterie, een gewone veel voorkomende bacterie, zou darmkanker kunnen veroorzaken, aldus prof. dr. Hans Clevers na studie bij zelf gekweekte darmen en vergelijking met darmtumoren van darmkankerpatienten
- Berberine blijkt veilig en effectief te zijn bij het verminderen van het risico op recidief na operatie van darmpoliepen (47 vs 36 procent). Aldus placebo gecontroleerde fase III studie
- Omgevingsfactoren, genetische varianten en familiegeschiedenis samen blijken de beste resultaten te geven bij het voorspellen van het krijgen van darmkanker.
- Jaarlijkse ontlastingstest (FIT) als controle na verwijdering van poliepen is stukken goedkoper dan coloscopie maar mist 30 tot 70 procent een ontstaan van recidief van darmkanker
- Fecale Immunochemische Test - FIT - blijkt 90 procent nauwkeurig in voorspellen van wel of geen darmkanker. copy 1
- 29 procent stijging van darmkanker bij mannen in Engeland over de laatste 35 jaar. Bij vrouwen is slechts een stijging van 6 procent te zien.
- Darmkanker: Een periodieke colonoscopie - inwendig darmonderzoek - vermindert het risico op darmkanker stadium IIB of hoger met 70%. copy 1
- Alcohol gebruik geeft behoorlijk groot risico op darmkanker blijkt uit grote meta analyse.
- aspirine ter voorkoming van kanker of een recidief van kanker: een overzicht van studies met aspirine
- Fruit en groenten vermindert risico op darmkanker significant voor niet rokers. Bij rokers heeft fruit en groenten eten geen aantoonbaar effect . Aldus grote Europese Prospectieve studie.
- Multivitamines genomen over langere tijd - tien jaar of meer - geeft 30 procent minder risico op darmkanker, aldus epidemologische studie.
- Roken, rood vlees en alcohol zijn grote veroorzakers van dikke darmkanker. Zeker als deze alle drie tegelijk worden gebruikt
- Rood vlees geeft significant groter risico op spijsverteringskanker en slokdarmkanker, aldus grote prospectieve studie onder meer dan 500.000 volwassenen in 10 Europese landen.
- Preventie - darmkanker: wat kunt u er zelf aan doen om vormen van spijsverteringskanker, darmkanker te voorkomen. Hier een aantal artikelen en studies over de risico factoren
Plaats een reactie ...
Reageer op "Gemuteerde stamcellen in de darmen gebruiken slim mechanisme en zijn vaak oorzaak van darmkanker ontdekten onderzoekers aan het UMC Amsterdam"