Immuuntherapie tegen borstkanker (MUC1) met injecties van oxidized mannan-MUC1 geeft een 100% resultaat in het voorkomen van een recidief binnen vijf jaar bij vrouwen met borstkanker stadium II

Raadpleeg ook literatuurlijst niet-toxische middelen en behandelingen specifiek bij borstkanker van arts-bioloog drs. Engelbert Valstar

7 augustus 2019: Lees ook dit artikel:

https://kanker-actueel.nl/atezolizumab-nab-paclitaxel-chemotherapie-als-eerstelijns-behandeling-voor-triple-negatieve-borstkanker-met-pd-l1-positieve-expressie-geeft-uitstekende-resultaten-op-overall-overleving-met-10-maanden-meer.html

31 oktober 2015: Bron: Immunotherapy. 2013 Nov;5(11):1177-82. doi: 10.2217/imt.13.126

Ook na 15 jaar follow-up is duidelijk dat immuuntherapie met het mannan-MCU1 veel betere overleving en langere ziektevrije tijd na operatie van beginnende borstkanker geeft. Zie ook onderstaand artikel.

Nu is na 12 tot 15 jaar follow-up geconstateerd dat bij een kleinschalige maar wel gerandomiseerde studie met totaal 31 patienten met beginnende borstkanker de verschillen in wel of geen recidief erg groot zijn: 60% (placebogroep) versus 12,5% (immuuntherapiegroep) kans op een recidief na 12 - 15 jaar follow-up.

Studieresultaten:

Bij patiënten uit de placebogroep kregen er 9 van de 15 een recidief (60%). Uit de groep van 16 patiënten die de immuuntherapie volgden kregen er slechts 2 een recidief (12,5%)
De tijd tot zich een recidief voordeed in de placebogroep na de operatie varieerde van 7 tot 180 maanden (gemiddeld: 65.8 maanden) en bij de twee patiënten uit de immuungroep was deze respectievelijk 95 maanden en 141 maanden (gemiddeld: 118 maanden) na operatie.
Deze resutlaten zijn statistisch significant (p = 0.02 voor overleving en p = 0.009 voor patiënten die kankervrij waren.
Alle patiënten geïnjecteerd met Mannan-FP vertoonden geen enkele vorm van toxiciteit, geen bijwerkingen dus, noch van auto immuunreacties tijdens de studieduur.

Het is toch eigenlijk ongelooflijk dat zo'n studie 15 jaar moet duren (20 jaar nadat de eerste studie met mannan-MUC1 startte en dat de onderzoekers nog steeds weer vragen om een grotere placebo gecontroleerde fase III studie. Ik vind dit echt schandalig.

Als u dit studierapport leest: Recent advances in the development of breast cancer vaccines. ziet u dat immuuntherapie met vaccins, inclusief herceptin enz. echt veel betere resultaten geeft bij borstkanker. Althans bij borstkanker in beginnend stadium en/of met kleine tumorload.

Onderaan staat het abstract van de studie evaluatie met de Mannan-MUC1 : Up to 15-year clinical follow-up of a pilot Phase III immunotherapy study in stage II breast cancer patients using oxidized mannan-MUC1. Voor het volledige studierapport moet worden betaald.

Zie ook hieronder meer over immuuntherapie met het mannan-MUC1

13 augustus 2011: zoekend naar vervolgstudies met mannan MUC1, een vorm van immuuntherapie bij o.a. borstkanker, maar ook bij andere vormen van kanker succesvol ingezet kom ik nog steeds alleen onderstaande Griekse gerandomiseerde fase III studie tegen bij patiënten. Onderaan heb ik een referentielijst toegevoegd van studies met mucins. als u op de volgende link klikt

Pilot phase III immunotherapy study in early-stage breast cancer patients using oxidized mannan-MUC1

kunt u vrij het volledige studierapport uit onderstaand artikel lezen.

Als u hier klikt kunt u een zeer uitgebreid artikel in Medscape lezen over deze aanpak met mannan MUC1. Ook in dit artikel zijn de meningen bijzonder positiief.

This study provides important justification for studies of immunotherapeutic studies in patients with early/minimal/no evidence of disease. It also suggests that M-FP confers some benefit. A larger trial is now in progress (multicentre trial to include >360 patients), which will yield further data

In het artikel van Medscape wordt ook geschreven dat er een grote fase III studie zou worden gestart maar ik kan die tot nu toe nergens vinden. Onderaan een referentielijst van andere studies.

27 september 2006: Bron: Breast Cancer Res. 2006; 8(3): R27. Published online 2006 June 15. doi: 10.1186/bcr1505. Copyright © 2006 Apostolopoulos et al.; licensee BioMed Central Ltd.

Met dank aan MB die ons deze studie opstuurde. Immuuntherapie tegen MUC1 met injecties van oxidized mannan-MUC1 geeft een 100% resultaat (statistisch significant = P = 0.0292) in het voorkomen van een recidief binnen vijf jaar bij vrouwen met borstkanker stadium II die daaraan eerder succesvol zijn behandeld. Hier een zo goed als letterlijke vertaling van het abstract van de dubbelblinde gerandomiseerde fase studie.

Methode
In een dubbelblinde gerandomiseerde studie, werden 31 patienten met stadium II borstkanker en met geen aanwijsbare ziekte op moment van start van de behandeling behandeld met ofwel een injectie met een placebo of een injectie met oxidized mannan-MUC1, om een immmuunreactie te bewerkstelligen tegen MUC1 en een recidief van kanker en/of uitzaaiingen te voorkomen. 28 patienten ontvingen ofwel de placebo of de volledige injectie met oxidized mannan-MUC1. Overleving en immunologische reactie werden onderzocht.

Resultaten
Na meer dan 5.5 jaar was verstreken sinds de laatste patiënt de behandeling was gestart (8.5 jaar nadat de eerste patient was gestart met de behandeling) het recidiefcijfer in de groep patienten welke een placebo hadden gekregen was 27% (4 uit 15 patiënten; is conform het verwachte cijfer op basis van statistische gegegens voor een recidief bij borstkanker stadium II); in de groep patiënten welke de immuuntherapie hadden gekregen kreeg geen enkele patiënt een recidief (0 uit 16 patiënten), en deze uitkomst is statistisch significant (P = 0.0292). Van de patiënten die oxidized mannan-MUC1 kregen hadden 9 ervan meetbare antibodies tegen MUC1 en vier van de tien hadden MUC1-specifieke T cell reacties; geen enkele patiënt uit de placebogroep toonde een immunologische reactie tegen MUC1.

Conclusie
De resultaten suggereren dat bij vroeg gediagnosteerde borstkanker (stadium I en II) MUC1 immunotherapie uitstekend werkt en een grotere Fase III studie zal moeten worden opgezet.

Pilot phase III immunotherapy study in early-stage breast cancer patients using oxidized mannan-MUC1 Vasso Apostolopoulos,1 Geoffrey A Pietersz,1 Anastasios Tsibanis,2 Annivas Tsikkinis,2 Heleni Drakaki,2 Bruce E Loveland,1 Sara J Piddlesden,1 Magdalena Plebanski,1 Dodie S Pouniotis,1 Michael N Alexis,3 Ian F McKenzie,1 and Stamatis Vassilaros2

1Immunology and Vaccine Laboratory, Burnet Institute at Austin, Heidelberg, Victoria, Australia 2Prolipsis Medical Center, Athens, Greece
3Institute of Biological Research and Biotechnology, The National Hellenic Research Foundation, Athens, Greece

Corresponding author.

Vasso Apostolopoulos: vasso@burnet.edu.au; Geoffrey A Pietersz: g.pietersz@burnet.edu.au; Anastasios Tsibanis: helaca@hol.gr; Annivas Tsikkinis: helaca@hol.gr; Heleni Drakaki: helaca@hol.gr; Bruce E Loveland: b.loveland@ari.unimelb.edu.au; Magdalena Plebanski: mplebans@ari.unimelb.edu.au; Dodie S Pouniotis: d.pouniotis@ari.unimelb.edu.au; Michael N Alexis: mnalexis@eie.gr; Ian F McKenzie: i.mckenzie@ari.unimelb.edu.au; Stamatis Vassilaros: helaca@hol.gr

Received March 24, 2006; Revisions requested May 11, 2006; Revised May 15, 2006; Accepted May 25, 2006.

This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Introduction
Mucin 1 (MUC1) is a high molecular weight glycoprotein overexpressed on adenocarcinoma cells and is a target for immunotherapy protocols. To date, clinical trials against MUC1 have included advanced cancer patients. Herein, we report a trial using early stage breast cancer patients and injection of oxidized mannan-MUC1.

Method
In a randomized, double-blind study, 31 patients with stage II breast cancer and with no evidence of disease received subcutaneous injections of either placebo or oxidized mannan-MUC1, to immunize against MUC1 and prevent cancer reoccurrence/metastases. Twenty-eight patients received the full course of injections of either oxidized mannan-MUC1 or placebo. Survival and immunological assays were assessed.

Results
After more than 5.5 years had elapsed since the last patient began treatment (8.5 years from the start of treatment of the first patient), the recurrence rate in patients receiving the placebo was 27% (4/15; the expected rate of recurrence in stage II breast cancer); those receiving immunotherapy had no recurrences (0/16), and this finding was statistically significant (P = 0.0292). Of the patients receiving oxidized mannan-MUC1, nine out of 13 had measurable antibodies to MUC1 and four out of 10 had MUC1-specific T cell responses; none of the placebo-treated patients exhibited an immune response to MUC1.

Conclusion
The results suggest that, in early breast cancer, MUC1 immunotherapy is beneficial, and that a larger phase III study should be undertaken.

References oxidized mannan MUC1

Pietersz GA, Apostolopoulos V, McKenzie IF: Generation of cellular immune responses to antigenic tumor peptides. Cell Mol Life Sci 2000, 57:290-310
Gendler S, Taylor-Papadimitriou J, Duhig T, Rothbard J, Burchell J: A highly immunogenic region of a human polymorphic epithelial mucin expressed by carcinomas is made up of tandem repeats. J Biol Chem 1988, 263:12820-12823
Xing PX, Reynolds K, Tjandra JJ, Tang XL, McKenzie IF: Synthetic peptides reactive with anti-human milk fat globule membrane monoclonal antibodies. Cancer Res 1990, 50:89-96
Xing PX, Tjandra JJ, Stacker SA, Teh JG, Thompson CH, McLaughlin PJ, McKenzie IF: Monoclonal antibodies reactive with mucin expressed in breast cancer. Immunol Cell Biol 1989, 67:183-195
Barnd DL, Lan MS, Metzgar RS, Finn OJ: Specific, major histocompatibility complex-unrestricted recognition of tumorassociated mucins by human cytotoxic T cells. Proc Natl Acad Sci USA 1989, 86:7159-7163
Ioannides CG, Fisk B, Jerome KR, Irimura T, Wharton JT, Finn OJ: Cytotoxic T cells from ovarian malignant tumors can recognize polymorphic epithelial mucin core peptides. J Immunol 1993, 151:3693-3703
Jerome KR, Domenech N, Finn OJ: Tumor-specific cytotoxic T cell clones from patients with breast and pancreatic adenocarcinoma recognize EBV-immortalized B cells transfected with polymorphic epithelial mucin complementary DNA. J Immunol 1993, 151:1654-1662
Agrawal B, Reddish MA, Longenecker BM: In vitro induction of MUC-1 peptide-specific type 1 T lymphocyte and cytotoxic T lymphocyte responses from healthy multiparous donors. J Immunol 1996, 157:2089-2095
Apostolopoulos V, Loveland BE, Pietersz GA, McKenzie IF: CTL in mice immunized with human mucin 1 are MHC-restricted. J Immunol 1995, 155:5089-5094
Domenech N, Henderson RA, Finn OJ: Identification of an HLAA11- restricted epitope from the tandem repeat domain of the epithelial tumor antigen mucin. J Immunol 1995, 155:4766-4774
Kotera Y, Fontenot JD, Pecher G, Metzgar RS, Finn OJ: Humoral immunity against a tandem repeat epitope of human mucin MUC-1 in sera from breast, pancreatic, and colon cancer patients. Cancer Res 1994, 54:2856-2860
Rughetti A, Turchi V, Ghetti CA, Scambia G, Panici PB, Roncucci G, Mancuso S, Frati L, Nuti M: Human B-cell immune response to the polymorphic epithelial mucin. Cancer Res 1993, 53:2457-2459
von Mensdorff-Pouilly S, Gourevitch MM, Kenemans P, Verstraeten AA, Litvinov SV, van Kamp GJ, Meijer S, Vermorken J, Hilgers J: Humoral immune response to polymorphic epithelial mucin (MUC-1) in patients with benign and malignant breast tumours. Eur J Cancer 1996, 32A:1325-1331
Gourevitch MM, von Mensdorff-Pouilly S, Litvinov SV, Kenemans P, van Kamp GJ, Verstraeten AA, Hilgers J: Polymorphic epithelial mucin (MUC-1)-containing circulating immune complexes in carcinoma patients. Br J Cancer 1995, 72:934-938
Acres B, Apostolopoulos V, Balloul JM, Wreschner D, Xing PX, Ali- Hadji D, Bizouarne N, Kieny MP, McKenzie IF: MUC1-specific immune responses in human MUC1 transgenic mice immunized with various human MUC1 vaccines. Cancer Immunol Immunother 2000, 48:588-594
Apostolopoulos V, Barnes N, Pietersz GA, McKenzie IF: Ex vivo targeting of the macrophage mannose receptor generates anti-tumor CTL responses. Vaccine 2000, 18:3174-3184
Apostolopoulos V, Haurum JS, McKenzie IF: MUC1 peptide epitopes associated with five different H-2 class I molecules. Eur J Immunol 1997, 27:2579-2587
Apostolopoulos V, Pietersz GA, Gordon S, Martinez-Pomares L, McKenzie IF: Aldehyde-mannan antigen complexes target the MHC class I antigen-presentation pathway. Eur J Immunol 2000, 30:1714-1723
Apostolopoulos V, Pietersz GA, Loveland BE, Sandrin MS, McKenzie IF: Oxidative/reductive conjugation of mannan to antigen selects for T1 or T2 immune responses. Proc Natl Acad Sci USA 1995, 92:10128-10132
Apostolopoulos V, Pietersz GA, McKenzie IF: Cell-mediated immune responses to MUC1 fusion protein coupled to mannan. Vaccine 1996, 14:930-938
Apostolopoulos V, Yu M, Corper AL, Teyton L, Pietersz GA, McKenzie IF, Wilson IA, Plebanski M: Crystal structure of a noncanonical low-affinity peptide complexed with MHC class I: a new approach for vaccine design. J Mol Biol 2002, 318:1293-1305
Apostolopoulos V, Yuriev E, Ramsland PA, Halton J, Osinski C, Li W, Plebanski M, Paulsen H, McKenzie IF: A glycopeptide in complex with MHC class I uses the GalNAc residue as an anchor. Proc Natl Acad Sci USA 2003, 100:15029-15034
Apostolopoulos V, Karanikas V, Haurum JS, McKenzie IF: Induction of HLA-A2-restricted CTLs to the mucin 1 human breast cancer antigen. J Immunol 1997, 159:5211-5218
Apostolopoulos V, McKenzie IF: Role of the mannose receptor in the immune response. Curr Mol Med 2001, 1:469-474
Apostolopoulos V, McKenzie IF, Pietersz GA: Generation of MUC1 cytotoxic T-cells in mice and epitope mapping. Methods Mol Biol 2000, 125:455-462
Apostolopoulos V, Pietersz GA, McKenzie IF: MUC1 and breast cancer. Curr Opin Mol Ther 1999, 1:98-103
Apostolopoulos V, Popovski V, McKenzie IF: Cyclophosphamide enhances the CTL precursor frequency in mice immunized with MUC1-mannan fusion protein (M-FP). J Immunother 1998, 21:109-113
Apostolopoulos V, Xing PX, McKenzie IF: Murine immune response to cells transfected with human MUC1: immunization with cellular and synthetic antigens. Cancer Res 1994, 54:5186-5193
Lees CJ, Apostolopoulos V, Acres B, Ong CS, Popovski V, McKenzie IF: The effect of T1 and T2 cytokines on the cytotoxic T cell response to mannan-MUC1. Cancer Immunol Immunother 2000, 48:644-652
Lees CJ, Apostolopoulos V, Acres B, Ramshaw I, Ramsay A, Ong CS, McKenzie IF: Immunotherapy with mannan-MUC1 and IL- 12 in MUC1 transgenic mice. Vaccine 2000, 19:158-162
Lees CJ, Apostolopoulos V, McKenzie IF: Cytokine production from murine CD4 and CD8 cells after mannan-MUC1 immunization. J Interferon Cytokine Res 1999, 19:1373-1379
Lofthouse SA, Apostolopoulos V, Pietersz GA, Li W, McKenzie IF: Induction of T1 (cytotoxic lymphocyte) and/or T2 (antibody) responses to a mucin-1 tumour antigen. Vaccine 1997, 15:1586-1593
McKenzie IF, Apostolopoulos V, Lees C, Xing PX, Lofthouse S, Osinski C, Popovski V, Acres B, Pietersz G: Oxidised mannan antigen conjugates preferentially stimulate T1 type immune responses. Vet Immunol Immunopathol 1998, 63:185-190
Pietersz GA, Li W, Osinski C, Apostolopoulos V, McKenzie IF: Definition of MHC-restricted CTL epitopes from non-variable number of tandem repeat sequence of MUC1. Vaccine 2000, 18:2059-2071
Pietersz GA, Li W, Popovski V, Caruana JA, Apostolopoulos V, McKenzie IF: Parameters for using mannan-MUC1 fusion protein to induce cellular immunity. Cancer Immunol Immunother 1998, 45:321-326
Karanikas V, Hwang LA, Pearson J, Ong CS, Apostolopoulos V, Vaughan H, Xing PX, Jamieson G, Pietersz G, Tait B, et al.: Antibody and T cell responses of patients with adenocarcinoma immunized with mannan-MUC1 fusion protein. J Clin Invest 1997, 100:2783-2792
Karanikas V, Lodding J, Maino VC, McKenzie IF: Flow cytometric measurement of intracellular cytokines detects immune responses in MUC1 immunotherapy. Clin Cancer Res 2000, 6:829-837
Karanikas V, Thynne G, Mitchell P, Ong CS, Gunawardana D, Blum R, Pearson J, Lodding J, Pietersz G, Broadbent R, et al.: Mannan mucin-1 peptide immunization: influence of cyclophosphamide and the route of injection. J Immunother 2001, 24:172-183
Xing PX, Michael M, Apostolopoulos V, Prenzoska J, Marshall C, Bishop J, McKenzie IF: Phase I study of synthetic MUC1 peptides in breast cancer. Int J Oncol 1995, 6:1283-1289
Apostolopoulos V, Xing PX, Trapani JA, McKenzie IF: Production of anti-breast cancer monoclonal antibodies using a glutathione-S-transferase-MUC1 bacterial fusion protein. Br J Cancer 1993, 67:713-720
Loveland BE, Zhao A, White S, Gan H, Hamilton K, Xing PX, Pietersz GA, Apostolopoulos V, Vaughan H, Karanikas V, et al.: Mannan- MUC1 pulsed dendritic cell immunotherapy: a phase I trial in patients with adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2006, 12:869-877
Graphpad Software [http://www.graphpad.com/]
Gruber R, van Haarlem LJ, Warnaar SO, Holz E, Riethmuller G: The human antimouse immunoglobulin response and the anti-idiotypic network have no influence on clinical outcome in patients with minimal residual colorectal cancer treated with monoclonal antibody CO17-1A. Cancer Res 2000, 60:1921-1926
Davis ID, Chen W, Jackson H, Parente P, Shackleton M, Hopkins W, Chen Q, Dimopoulos N, Luke T, Murphy R, et al.: Recombinant NY-ESO-1 protein with ISCOMATRIX adjuvant induces broad integrated antibody and CD4+ and CD8+ T cell responses in humans. Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101:10697-10702
Rentzsch C, Kayser S, Stumm S, Watermann I, Walter S, Stevanovic S, Wallwiener D, Guckel B: Evaluation of pre-existent immunity in patients with primary breast cancer: molecular and cellular assays to quantify antigen-specific T lymphocytes in peripheral blood mononuclear cells. Clin Cancer Res 2003, 9:4376-4386
Hirasawa Y, Kohno N, Yokoyama A, Kondo K, Hiwada K, Miyake M: Natural autoantibody to MUC1 is a prognostic indicator for non-small cell lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 2000, 161:589-594
von Mensdorff-Pouilly S, Verstraeten AA, Kenemans P, Snijdewint FG, Kok A, Van Kamp GJ, Paul MA, Van Diest PJ, Meijer S, Hilgers J: Survival in early breast cancer patients is favorably influenced by a natural humoral immune response to polymorphic epithelial mucin. J Clin Oncol 2000, 18:574-583.