26 januari 2014: Leest u ook eens dit artikel dat hoewel bij hersentumoren opgezet grote verwantschap toont met onderstaande studie bij longtumoren omdat beide de stamcellen die kanker veroorzaken lijken aan te pakken, hoewel op verschillende manieren: https://kanker-actueel.nl/NL/dendritische-celtherapie-gecombineerd-met-een-vaccin-gericht-op-cd-133-eiwitexpressie-voor-patienten-met-een-hersentumor-glioblastoma-multiforme-wordt-in-fase-iii-studie-onderzocht.html

15 november 2011: Bron: Cancer Discovery. Published OnlineFirst November 9, 2011; doi: 10.1158/2159-8290.CD-11-0214

Een indirecte aanpak, met behulp van een zogeheten epigenetische therapie, een behandeling die is gebaseerd op genafwijkingen, die zich voordoen bij vorming van kwaadaardige tumoren, is voor het eerst succesvol toegepast bij solide tumoren en zorgde voor een zeer verrassend en niet meer verwacht succesvolle behandeling voor enkele patienten met niet-klein-cellige longkanker (NSCLC). De resultaten van deze studie met 46 patiënten met niet- klein-cellige longkanker wordt door oncologen en wetenschappers als een absolute doorbraak in het behandelen van kanker met solide tumoren beschouwd.

Ik heb geprobeerd met google translation een vrije vertaling te maken van de belangrijkste delen van een groot artikel dat Medscape over deze studie schreef. Klik hier voor volledige artikel van Medscape. Onderaan dit artikel staat het abstract van de studie met verwijzing naar volledige studierapport.

Epigenetische therapie, waarbij vantevoren wordt bepaald welke eiwitten en modificaties zijn verstoord en die bepalen of een gen wordt in-of uitgeschakeld, is een nieuwe benadering voor de behandeling van kanker. Het is duidelijk verschillend van gerichte medicijnen die juist gericht zijn op specifieke al ontstane genetische mutaties en zeker ook verschillend met conventionele chemotherapie. In deze studie werd een combinatie gebruikt van een lage dosering azacitidine en entinostat. De lage doses waren van cruciaal belang voor de epigenetische wijze van handelen, zeggen de onderzoekers. Azacitidine (Vidaza, Celgene) is door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij het myelodysplastisch syndroom, waar het heeft aangetoond de overlevingskansen te verbeteren; entinostat (in ontwikkeling door Syndax) is nog niet op de markt gebracht.

De patiënten die deelnamen aan dit onderzoek hadden een vergevorderd ziektestadium van niet-klein-cellige longkanker en waren gemiddeld al behandeld met zeker drie verschillende behandelingswijzen en hadden nog weinig of geen andere behandelingsopties meer. De studie was een zogeheten open studie en geen gerandomiseerde studie. Alle patiënten kregen azacitidine 9 dagen per maand en entinostat 2 dagen per maand.

"We zagen een snelle respons en een aantal spectaculaire verbeteringen," zegt hoofdonderzoeksleider Charles Rudin, MD, PhD. van het Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center aan de Johns Hopkins University in Baltimore, Maryland. Mediane totale overleving was 6,4 maanden; statistische overleving bij deze patiënten is mediaan ongeveer 4 maanden. In een subgroep van 38 patiënten bij wie op zijn minst èèn volledige cyclus van de behandeling kon worden uitgevoerd, was de mediane totale overleving 8,6 maanden.

Er waren ook een paar echt spectaculaire resultaten in deze subgroep. bv. 2 patiënten zijn nog in leven 4 jaar na de start van deze studie. 1 patiënt had een complete remissie (kanker verdween helemaal) die 14 maanden duurde, en een andere patiënt had een gedeeltelijke remissie die acht maanden duurde voordat er weer een recidief optrad. Bij 10 patiënten werd op z'n minst stabiele ziekte bereikt voor een periode van minimaal 12 weken, bij 1 patiënt duurde deze stabeile ziekte 18 maanden en bij een andere patiënt duurde de stabiele ziekte 14 maanden. Beiden hadden een langdurige symptomatische verbetering met goede kwaliteit van leven.

Deze epigenetische therapie toonde weinig bijwerkingen en patiënten rapporteerden allen een goede kwaliteit van leven, aldus de onderzoekers. De meest voorkomende bijwerkingen waren bloedarmoede, reacties op de injectieplaats, vermoeidheid, misselijkheid, braken, constipatie, weinig eetlust, maar allemaal in lage gradaties en zeer goed te behandelen..

"Dit is een baanbrekende studie", aldus Jeffrey Engelman, MD, PhD, van het Massachusetts General Hospital in Boston. Hij was niet betrokken bij het onderzoek maar werd uitgenodigd om tijdens de presentatie van de studie commentaar te geven op de resultaten. De resultaten die werden bereikt met patiënten met niet-klein-cellige longkanker in een vergevorderd stadium, zijn "zeer indrukwekkend," zegt Dr Engelman en lijken gelijk aan de resultaten die zijn aangetoond met gerichte medicijnen zoals crizotinib en de EGFR-remmers zoals Tarceva en Iressa bij patiënten geselecteerd op genetische mutaties, Maar dit is een duidelijk andere benadering van een behandeling benadrukt hij. In plaats van gericht behandelen op genetische afwijkingen, is deze behandeling gericht op het veranderen van het ontstaan van de tumorcellen zelf op een fundamentele manier, het veranderen van de expressie van genen.

Er loopt inmiddels al een studie met patienten met niet-kl;ein-cellige longkanker die wel succesvol kunnen worden geopereeerd en er wordt onderzocht in hoeverre deze epigenetische therapie als aanvullende post operatieve behandeling een recidief kan voorkomen. Hier het abstract van de studie. Het volledige studierapport kunt u inzien als u hier klikt.

An indirect attack, using epigenetic therapy, on gene aberrations that occur in cancer has shown success for the first time in solid tumors, and produced "some dramatic responses" in patients with advanced nonsmall-cell lung cancer (NSCLC).

Combination Epigenetic Therapy Has Efficacy in Patients with Refractory Advanced Non–Small Cell Lung Cancer

+ Author Affiliations

Authors' Affiliations:¹Department of Oncology, ²Department of Surgery, ³Anti-Cancer Drug Development Graduate Training Program, and ⁴Department of Radiology, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland; ⁵Investigational Drug Branch, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland; and ⁶Lovelace Respiratory Research Institute, Albuquerque, New Mexico

Corresponding Authors:
Charles M. Rudin, MD, PhD, Johns Hopkins University, Cancer Research Building 2, Room 544, 1550 Orleans Street, Baltimore, MD 21231. E-mail: rudin@jhmi.edu; or Malcolm V. Brock, MD, Johns Hopkins University, Cancer Research Building 1, Room 542, 1650 Orleans Street, Baltimore, MD 21231. E-mail: mbrock1@jhmi.edu

Abstract

Epigenetic alterations are strongly associated with the development of cancer. We conducted a phase I/II trial of combined epigenetic therapy with azacitidine and entinostat, inhibitors of DNA methylation and histone deacetylation, respectively, in extensively pretreated patients with recurrent metastatic non–small cell lung cancer. This therapy is well tolerated, and objective responses were observed, including a complete response and a partial response in a patient who remains alive and without disease progression approximately 2 years after completing protocol therapy. Median survival in the entire cohort was 6.4 months (95% CI 3.8–9.2), comparing favorably with existing therapeutic options. Demethylation of a set of 4 epigenetically silenced genes known to be associated with lung cancer was detectable in serial blood samples in these patients and was associated with improved progression-free (P = 0.034) and overall survival (P = 0.035). Four of 19 patients had major objective responses to subsequent anticancer therapies given immediately after epigenetic therapy.

Significance: This study demonstrates that combined epigenetic therapy with low-dose azacitidine and entinostat results in objective, durable responses in patients with solid tumors and defines a blood-based biomarker that correlates with clinical benefit. Cancer Discovery; 1(7); OF1–OF10. ©2011 AACR.