Active Specific Immunotherapy – ASI bij darmkanker

3 december 2017: Met deze brief / manifest pleiten wij - kanker-actueel en Inspire2live - voor het opnieuw opnemen van ASI - Active Specific Immunotherapy al of niet in combinatie met BCG of een gemoduleerd virus als keuze eerstelijns behandeling bij operabele (dikke) darmkanker stadium II en III. Daarmee zouden heel veel darmkanker patiënten geholpen zijn met langere ziektevrije tijd en betere overall overleving en vooral een betere kwaliteit van leven.

We hebben al overlegd met enkele vooraanstaande oncologen en deze ondersteunen ons idee.

26 november 2017

Colorectaal kanker (CRC) is een van de meest voorkomende vormen van kanker in Nederland. Elk jaar worden meer dan 15.000 nieuwe patiënten met darmkanker gediagnostiseerd. 8807 mannen, 6620 vrouwen. De verwachting is dat dit meer wordt met de ouder wordende mens. Bij 1 op de 3 van deze patiënten is sprake van een rectumkanker. Elk jaar overlijden meer dan 5000 mensen aan darmkanker. Met 14 procent van alle nieuwe kankerpatiënten is darmkanker de 2e meest voorkomende vorm van kanker (ref. 1, 2).

De overall overleving voor de verschillende stadia van darmkanker op 5 jaar (ref 3).

De eerstelijns behandelingen zijn operatie, radiotherapie en chemotherapie. Tot voor enkele jaren geleden werd ook Active Specific Immunotherapy (ASI) met BCG (bacillus Calmette-Guérin) onder de naam OncoVax als eerstelijnsbehandeling bij operabele (dikke) darmkanker vermeld in oncoline. Maar die vermelding is eruit verdwenen. Het is ons onbekend waarom dit is gebeurd (ref 4).

Opvallend is dat in de richtlijnen van oncoline (www.oncoline.nl) niet eenduidig chemotherapie postoperatief wordt aangeraden bij darmkanker stadium II met hoog risico en darmkanker stadium III. In een aantal gevallen wordt chemotherapie afgeraden, omdat er geen overtuigende studiebewijzen zijn van verbetering van overall overleving in vergelijking met alleen operatie. Bij operabele rectumkanker is chemotherapie niet bewezen effectief volgens oncoline. (ref 4). Terwijl ASI wel bewezen effectief is bij operabele darmkanker (Ref 5).

Inspire2Live pleit in het belang van de darmkankerpatiënt voor het opnieuw opnemen van ASI als eerstelijnsbehandeling bij operabele (dikke) darmkanker stadium II en III. Daarmee zouden veel darmkanker patiënten geholpen zijn met langere ziektevrije tijd en betere overall overleving en vooral een betere kwaliteit van leven. Als bijkomstigheid worden met ASI ook kosten bespaard (ref 8).

ASI - Active Specific Immunotherapy

ASI is een vorm van autovaccinatie - immuuntherapie met dendritische cellen oorspronkelijk gecombineerd met BCG - Bacillus Calmette-Guerin en met name in Nederland onderzocht als autovaccinatie bij patiënten met operabele darmkanker stadium II en III. (Dukes B en Dukes C) onder de naam OncoVax (ref 5). Echter Intracel, dat OncoVax leverde, is in 2009 failliet gegaan (ref 6).

ASI is een vorm van immuuntherapie met autologe dendritische cellen. Op ASI rust geen patent en zou dus gewoon per vandaag weer kunnen worden gegeven, al of niet in combinatie met BCG, zoals met het OncoVax vaccin of met een ander gemoduleerde bacterie of virus (ref 12, 13 en 15).

Ook kan het gegeven worden als aanvullend op immuun-stimulerende en niet-toxische middelen. Zo is recent in een prospectieve studie aangetoond dat langdurig gebruik van Traditionele Chinese Medicijnen (kruiden) een recidief kunnen voorkomen en de overall overleving kunnen verbeteren bij operabele darmkanker stadium II en III (ref 7).

Eind jaren tachtig en negentig en begin jaren 2000 werden met ASI plus BCG (OncoVax) in Nederlandse en Belgische ziekenhuizen studies uitgevoerd bij patiënten met operabele darmkanker. De belangrijkste studie naar de effecten van ASI in combinatie met BCG is de in 1999 in The Lancet gepubliceerde fase III studie (ref 8). Gevolgd door studies waarin de werkzaamheid van OncoVax werd geëvalueerd in de adjuvante setting in fase II en III klinische studies verdeeld over verschillende ziekenhuizen in Nederland en België, waarbij patiënten gerandomiseerd werden ingedeeld om alleen een operatie te ondergaan of een operatie gevolgd door een autovaccinatie met ASI plus BCG (OncoVax).

In de laatste fase III studie (ref 9) werden 254 patiënten met darmkanker stadium II en III gerandomiseerd ingedeeld en onderzocht. Er is een positief resultaat op overall overleving (OS) en ziektevrije tijd (DFS) als het vaccin 4 keer werd toegediend in plaats van 3 keer. In die studie werd een 44% verminderd risico gezien op een recidief bij patiënten die werden behandeld met OncoVax (p = 0,023). In de subgroep analyses werd een nog betere werkzaamheid waargenomen bij patiënten met stadium II (61% risicoreductie op een recidief).

Een meta-analyse toonde een overall vermindering van het risico op een recidief door OncoVax met een jaarlijks verminderd risico van 13% (p = 0,05). De subgroep analyse per stadium vertoonde ook op 5 jaar een statistisch significante verbetering bij stadium II patiënten (p = 0,05).

Terwijl deze aanpak ook nog eens kosteneffectief is toont een studie van dezelfde onderzoekers aan (ref 10).

In een review studie uit 2011 (ref 11) over totaal 1375 darmkankerpatiënten blijken ASI en BCG overall ook een significant statistische meerwaarde te geven. Echter de conclusie is dat die meerwaarde te weinig is om in de klinische praktijk op grote schaal toe te gaan passen. Ondanks de geringe bijwerkingen en kosteneffectiviteit.

This Meta-analysis and System Review clearly supports the idea that a statistically significantly improved DFS or OS was shown in all stage suspected minimal residual CRC patients. Meanwhile, there was also a clear indication that the objective clinical outcome of ASI in advanced CRC was only 1.6%. The results showed it is unlikely that ASI will provide a standard complementary therapeutic approach for advanced CRC in the near future. However, it has become clear that immunotherapy works best in situations of patients with suspected minimal residual CRC.

In een andere fase III studie (ref 11) bleek er overall geen significant statistisch verschil te zijn op overall overleving. Maar de conclusies waren toch positief met 84,6 procent van de patiënten nog in leven op 5 jaar met reacties van 10 mm delayed cutaneous hypersensitivity (DCH) of nog groter op de plaats van de vaccinaties. Wat volgens de onderzoekers een bewijs is dat de immuuntherapie verantwoordelijk is voor de langere overleving want patiënten die slechts een reactie gaven van 5 mm of minder op de plaats van de vaccinatie overleefde slechts 45% de 5 jaar.

The 5-year survival proportion was 84.6% for those with indurations greater than 10 mm, compared with 45.0% for those with indurations less than 5 mm.

Immuuntherapie met ASI en gemoduleerde virussen:

ASI kan ook gecombineerd worden met lage dosis chemotherapie en/of met een gemoduleerd virus. De resultaten van een gerandomiseerde fase III studie met een NDV autoloog gemodificeerd vaccin bij patiënten die een radicale resectie van levermetastasen vanuit darmkanker hadden ondergaan liet in de subgroep-analyse een statistisch significant voordeel zien bij patiënten met dikke darmkanker met betrekking tot overall overleving (OS) (HR 3.3, p = 0.042) en ziektevrije tijd (DFS) (HR 2.7, p = 0.047), (ref 12).

Op ESMO 2017 werd een studie gepubliceerd van immuuntherapie met een gemoduleerd virus (TroVax) bij patiënten met vergevorderde darmkanker en die voor zijn behandeld. In verschillende fase II studies werden met TroVax alsnog uitstekende resultaten gezien op overall overleving en progressievrije tijd. Een meta analyse gaf goede resultaten met TroVax (ref 13). Het gebruik van BCG kan dan ook vervangen worden door een ander gemoduleerd virus (ref 15).

ASI bij MSI stabiel of instabiel:

Een studie uit 2002 (ref 14) onderzocht de verschillen in effectiviteit van ASI bij MSI stabiel of instabiel. MSI instabiel lijkt gevoelig voor immuuntherapie met anti-PD medicijnen maar MSI stabiel bleek gevoelig voor immuuntherapie met ASI.

Immuuntherapie met Anti-PD medicijnen/ checkpoint remmers:

Inmiddels zijn naast de immuun-therapeutische studies met autovaccinatie en dendritische celtherapie en andere vaccins er ook andere aanpak met immuuntherapie met anti-PD medicijnen - checkpoint remmers bijgekomen, maar het onderzoek daarnaar laten we aan de farmaceutische bedrijven.

Samenvatting en Conclusies                                                                                                   

  • ASI met BCG - Bacillus Calmette-Guerin heeft in fase III studies bij operabele darmkanker stadium II en III bewezen een verminderd risico op 5-jaars overleving van 44 procent te geven. Bij darmkanker stadium II zelfs een risico vermindering van 57,1 procent.
  • ASI geeft nagenoeg geen bijwerkingen en behoudt langdurig de kwaliteit van leven voor de darmkankerpatiënt.
  • Steeds vaker wordt darmkanker ontdekt in een vroege fase. Bij de diagnoses overheersen de laatste jaren de stadia II en III t.o.v. van stadium IV en veel patiënten kunnen nog worden geopereerd. 
  • ASI kan ook zonder extra bijwerkingen gegeven worden in combinatie met 5-FU zonder dat de bijwerkingen hoger worden.
  • ASI heeft in studies laten zien ook bij darmkanker met MSI stabiel een verbeterde overall overleving en ziektevrije tijd te geven.
  • AST in combinatie met een gemoduleerd oncolytisch virus heeft bewezen een betere overall overleving te geven en langere ziektevrije tijd. ASI hoeft dus niet per se met BCG gecombineerd te worden maar kan ook met andere oncolytische virussen worden gecombineerd.
  • ASI is een kosten effectieve behandeling en bespaart de zorgverzekeraars veel geld.

Samenvattend zien we dat immuuntherapie bij vormen van darmkanker goed mogelijk is. Ook in Nederland en België. Maar het is o.i. niet meer te verdedigen met de huidige beschikbare methoden als voorselectie van patiënten dat ASI niet meer als eerstelijns behandelingsoptie is terug te vinden in de richtlijnen voor operabele darmkanker stadium II en II.

Wij pleiten dus voor het opnieuw opnemen van ASI al of niet in combinatie met BCG of een gemoduleerd virus als keuze eerstelijns behandeling bij operabele (dikke) darmkanker stadium II en III. Daarmee zouden heel veel darmkanker patiënten geholpen zijn met langere ziektevrije tijd en betere overall overleving en vooral een betere kwaliteit van leven.


Plaats een reactie ...

Reageer op "Immuuntherapie met autovaccinatie van dendritische cellen moet weer eerstelijns behandeling worden voor operabele darmkanker stadium II en III"


Gerelateerde artikelen
 

Gerelateerde artikelen

Man met uitgezaaide darmkanker >> Nivolumab (Opvido) + ipilimumab >> Immuuntherapie met een gemoduleerd >> Man met uitgezaaide inoperabele >> Immuuntherapie met autovaccinatie >> Immuuntherapie met dendritische >> Xilonix - MAPp1 zorgt voor >> Dendritische cellen en Newcastle >> Immuuntherapie: Oncophage(R) >> Immuuntherapie met het gemoduleerde >>