Mocht u de informatie op onze website kanker-actueel.nl waarderen dan wilt u ons misschien ondersteunen met een donatie

Ons rekeningnummer is: RABO 37.29.31.138 t.n.v. Stichting Gezondheid Actueel in Terneuzen. Onze IBANcode is NL79 RABO 0372 9311 38

Als donateur kunt u ook korting krijgen bij verschillende bedrijven. En we hebben een ANBI status

14 januari 2020: Bron: JAMA

Bij patienten met een hoog risico op melanomen die met immuuntherapie werden behandeld met het anti-PD medicijn pembrolizumab blijken de zogeheten immuun-gerelateerde bijwerkingen (irAE's) een goede voorspeller van de kansen op overall overleving en wegblijven een een recidief in vergelijking met een placebo.

Uit een secundaire analyse van de EORTC 1325 / KEYNOTE-054 blijkt dat er een sterk verband is tussen het aantal immuun-gerelateerde bijwerkingen (irAE's) en recidiefvrije overleving bij melanoompatiënten met een hoog risico in stadium III die werden behandeld met het anti-PD medicijn pembrolizumab. De Nederlandse dr. Eggermond is hoofdonderzoeker van deze studie. 

Van de 1011 patiënten die met de behandeling met pembrolizumab of placebo begonnen, waren 622 (61,5%) mannen en 389 (38,5%) vrouwen; 386 patiënten (38,2%) waren 50 tot 64 jaar oud, 377 (37,3%) waren jonger dan 50 jaar en 248 (24,5%) waren 65 jaar en ouder.

Graad ≥ 1 irAE's werden gezien in 37% van de pembrolizumab groep en 9% in de placebogroep. De aanwezigheid van een irAE werd geassocieerd met langdurige recidiefvrije overleving bij patiënten die pembrolizumab kregen (HR, 0,61; P = 0,03). De vermindering van het risico op recidief / overlijden was groter na de ontwikkeling van een irAE vergeleken met voorheen (HR, 0,37 versus 0,61; P = 0,03). Geen van deze bevindingen werd gezien in de placebo-arm voor patiënten die gerapporteerd hadden irAE's te hebben.

Deze analyse van de grote EORTC-studie (N = 1011 patienten) ( zie studieprotocol hier: NCT02362594; EudraCT identifier: 2014-004944-37) die leidde tot de goedkeuring van pembrolizumab voor stadium III melanoom in de aanvullende behandeling na operatie richt zich op de vraag of immuungerelateerde bijwerkingen (irAE's), die optraden bij bijna 40% van de patiënten die pembrolizumab kregen, waren geassocieerd met langere recidiefvrije overleving.

De auteurs schrijven dat dit een bijzonder moeilijke vraag is om te beantwoorden, gezien verschillende tegenstrijdige effecten. De waarschijnlijkheid van ernstige irAE's die leiden tot het gebruik van steroïden en / of het vroegtijdig stoppen van het medicijn zou ertoe leiden dat de resultaten geen verband vertonen.

Aan de andere kant zouden patiënten die vroeg een recidief kregen, minder tijd hebben gehad om een irAE te ontwikkelen, waardoor de resultaten de voorkeur gaven aan het aantonen van een verband tussen irAE en recidiefvrije overleving (RFS) terwijl de causale relatie eigenlijk andersom was - langere RFS leidde tot meer tijd om irAE's te ontwikkelen, wat leidt tot een hoger percentage irAE's bij patiënten die langer overleefden.

De kracht van de analyse in dit artikel komt van de grote aangtallen patienten waarvan de gegevens zijn gebruikt - dit is de grootste studie met pembrolizumab die tot nu toe is gepubliceerd. De onderzoekers beweren dat de vergelijking met de placebogroep (een verrassend hoog aantal irAE's vond plaats in die groep), die geen verband liet zien tussen irAE's en ziektevrije overall overleving, aangeeft dat de associatie tussen irAE's en ziektevrije overleving in de studiegroep onwaarschijnlijk is vanwege toeval .

In feite toont de vergelijking met de placebogroep de waarschijnlijkheid van een echte associatie in de studiegroep op een subtielere manier. Het percentage irAE van 9% in de placebo-arm moet worden beschouwd als het "fout-positieve" percentage, aangezien het ondenkbaar is dat placebo een echte irAE veroorzaakt! Als zodanig kan worden aangenomen dat er een vergelijkbaar percentage van ongeveer 10% fout-positieve irAE's in de studiegroep is, waardoor de resultaten verder worden beïnvloed zodat geen echte interactie wordt waargenomen. Het feit dat ondanks dit toch een interactie werd gezien, versterkt het feit dat er een echte interactie bestaat. Dus aangenomen kan worden dat de geconstateerde resultaten daadwerkelijk een bewijs geeft van de invloed van irAE's op de overall overleving. 

Het volledige studierapport in JAMA: Association Between Immune-Related Adverse Events and Recurrence-Free Survival Among Patients With Stage III Melanoma Randomized to Receive Pembrolizumab or Placebo is gratis in te zien met gedetailleerde grafieken en analyses.

Hier het abstract en referentielijst van de studie:

The findings in this study suggest that the occurrence of an immune-related adverse event is an indicator of pembrolizumab activity in patients with high-risk stage III melanoma.

Key Points

Question  Are immune-related adverse events associated with recurrence-free survival in patients with high-risk stage III melanoma treated with pembrolizumab therapy compared with placebo?

Findings  In this secondary analysis of a randomized clinical trial of 1019 adults with stage III melanoma, the occurrence of an immune-related adverse event was associated with longer recurrence-free survival among both men and women in the pembrolizumab arm. However, in the placebo arm, this association was not significant.

Meaning  These findings suggest that the occurrence of an immune-related adverse event is an indicator of pembrolizumab activity in patients with high-risk stage III melanoma.

Abstract

Importance  Whether immune-related adverse events (irAEs) indicate drug activity in patients treated with immune checkpoint inhibitors remains unknown.

Objective  To investigate the association between irAEs and recurrence-free survival (RFS) in the double-blind EORTC 1325/KEYNOTE-054 clinical trial comparing pembrolizumab therapy and placebo for the treatment of patients with high-risk stage III melanoma.

Design, Setting, and Participants  A total of 1019 adults with stage III melanoma were randomly assigned on a 1:1 ratio to receive treatment with pembrolizumab therapy or placebo. Eligible patients were adults 18 years and older with complete resection of cutaneous melanoma metastatic to lymph nodes, classified with stage IIIA (at least 1 micrometastasis measuring >1 mm in greatest diameter), IIIB, or IIIC (without in-transit metastasis) cancer. Patients were randomized from August 26, 2015, to November 14, 2016. The clinical cutoff for the data set was October 2, 2017. Analyses were then performed on the database, which was locked on November 28, 2017.

Interventions  Participants were scheduled to receive 200 mg of pembrolizumab or placebo every 3 weeks for a total of 18 doses for approximately 1 year or until disease recurrence, unacceptable toxic effects, major protocol violation, or withdrawal of consent.

Main Outcomes and Measures  The association between irAEs and RFS was estimated using a Cox model adjusted for sex, age, and AJCC-7 stage, with a time-varying covariate that had a value of 0 before irAE onset and 1 after irAE onset.

Results  Of 1011 patients who began treatment with pembrolizumab therapy or placebo, 622 (61.5%) were men and 389 (38.5%) were women; 386 patients (38.2%) were aged 50 to 64 years, 377 (37.3%) were younger than 50 years, and 248 (24.5%) were 65 years and older. Consistent with the reported main analysis in the intent-to-treat population, RFS was longer in the pembrolizumab arm compared with the placebo arm (hazard ratio , 0.56; 98.4% CI, 0.43-0.74) among patients who started treatment. The incidence of irAEs was 190 (37.4%) in the pembrolizumab arm (n = 509) and 45 (9.0%) in the placebo arm (n = 502); in each treatment group, the incidence was similar for men and women. The occurrence of an irAE was associated with a longer RFS in the pembrolizumab arm (HR, 0.61; 95% CI, 0.39-0.95; P = .03) in both men and women. However, in the placebo arm, this association was not significant. Compared with the placebo arm, the reduction in the hazard of recurrence or death in the pembrolizumab arm was greater after the onset of an irAE than without or before an irAE (HR, 0.37; 95% CI, 0.24-0.57 vs HR, 0.61; 95% CI, 0.49-0.77, respectively; P = .03).

Conclusions and Relevance  In this study, the occurrence of an irAE was associated with a longer RFS in the pembrolizumab arm.

Trial Registrations  ClinicalTrials.gov identifier: NCT02362594; EudraCT identifier: 2014-004944-37

References
1.
Eggermont  AM, Spatz  A, Robert  C.  Cutaneous melanoma.  Lancet. 2014;383(9919):816-827. doi:10.1016/S0140-6736(13)60802-8PubMedGoogle ScholarCrossref
2.
Boutros  C, Tarhini  A, Routier  E,  et al.  Safety profiles of anti–CTLA-4 and anti–PD-1 antibodies alone and in combination.  Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(8):473-486. doi:10.1038/nrclinonc.2016.58PubMedGoogle ScholarCrossref
3.
Hofmann  L, Forschner  A, Loquai  C,  et al.  Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti–PD-1 therapy.  Eur J Cancer. 2016;60:190-209. doi:10.1016/j.ejca.2016.02.025PubMedGoogle ScholarCrossref
4.
Zimmer  L, Goldinger  SM, Hofmann  L,  et al.  Neurological, respiratory, musculoskeletal, cardiac and ocular side-effects of anti–PD-1 therapy.  Eur J Cancer. 2016;60:210-225. doi:10.1016/j.ejca.2016.02.024PubMedGoogle ScholarCrossref
5.
Koon  H, Atkins  M.  Autoimmunity and immunotherapy for cancer.  N Engl J Med. 2006;354(7):758-760. doi:10.1056/NEJMe058307PubMedGoogle ScholarCrossref
6.
Curti  B, Daniels  GA, McDermott  DF,  et al.  Improved survival and tumor control with interleukin-2 is associated with the development of immune-related adverse events: data from the PROCLAIM registry.  J Immunother Cancer. 2017;5(1):102. doi:10.1186/s40425-017-0307-5PubMedGoogle ScholarCrossref
7.
Gogas  H, Ioannovich  J, Dafni  U,  et al.  Prognostic significance of autoimmunity during treatment of melanoma with interferon.  N Engl J Med. 2006;354(7):709-718. doi:10.1056/NEJMoa053007PubMedGoogle ScholarCrossref
8.
Bouwhuis  MG, Suciu  S, Collette  S,  et al; EORTC Melanoma Group and the Nordic Melanoma Group.  Autoimmune antibodies and recurrence-free interval in melanoma patients treated with adjuvant interferon.  J Natl Cancer Inst. 2009;101(12):869-877. doi:10.1093/jnci/djp132PubMedGoogle ScholarCrossref
9.
Bouwhuis  MG, Suciu  S, Testori  A,  et al.  Phase III trial comparing adjuvant treatment with pegylated interferon alfa-2b versus observation: prognostic significance of autoantibodies—EORTC 18991.  J Clin Oncol. 2010;28(14):2460-2466. doi:10.1200/JCO.2009.24.6264PubMedGoogle ScholarCrossref
10.
Maher  VE, Fernandes  LL, Weinstock  C,  et al.  Analysis of the association between adverse events and outcome in patients receiving a programmed death protein 1 or programmed death ligand 1 antibody.  J Clin Oncol. 2019;37(30):2730-2737. doi:10.1200/JCO.19.00318PubMedGoogle ScholarCrossref
11.
Attia  P, Phan  GQ, Maker  AV,  et al.  Autoimmunity correlates with tumor regression in patients with metastatic melanoma treated with anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen-4.  J Clin Oncol. 2005;23(25):6043-6053. doi:10.1200/JCO.2005.06.205PubMedGoogle ScholarCrossref
12.
Freeman-Keller  M, Kim  Y, Cronin  H, Richards  A, Gibney  G, Weber  JS.  Nivolumab in resected and unresectable metastatic melanoma: characteristics of immune-related adverse events and association with outcomes.  Clin Cancer Res. 2016;22(4):886-894. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-1136PubMedGoogle ScholarCrossref
13.
Indini  A, Di Guardo  L, Cimminiello  C,  et al.  Immune-related adverse events correlate with improved survival in patients undergoing anti-PD1 immunotherapy for metastatic melanoma.  J Cancer Res Clin Oncol. 2019;145(2):511-521. doi:10.1007/s00432-018-2819-xPubMedGoogle ScholarCrossref
14.
Haratani  K, Hayashi  H, Chiba  Y,  et al.  Association of immune-related adverse events with nivolumab efficacy in non–small-cell lung cancer.  JAMA Oncol. 2018;4(3):374-378. doi:10.1001/jamaoncol.2017.2925
ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref
15.
Ricciuti  B, Genova  C, De Giglio  A,  et al.  Impact of immune-related adverse events on survival in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with nivolumab: long-term outcomes from a multi-institutional analysis.  J Cancer Res Clin Oncol. 2019;145(2):479-485. doi:10.1007/s00432-018-2805-3PubMedGoogle ScholarCrossref
16.
Anderson  JR, Cain  KC, Gelber  RD.  Analysis of survival by tumor response and other comparisons of time-to-event by outcome variables.  J Clin Oncol. 2008;26(24):3913-3915. doi:10.1200/JCO.2008.16.1000PubMedGoogle ScholarCrossref
17.
Conforti  F, Pala  L, Bagnardi  V,  et al.  Cancer immunotherapy efficacy and patients’ sex: a systematic review and meta-analysis.  Lancet Oncol. 2018;19(6):737-746. doi:10.1016/S1470-2045(18)30261-4PubMedGoogle ScholarCrossref
18.
Eggermont  AMM, Blank  CU, Mandala  M,  et al.  Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma.  N Engl J Med. 2018;378(19):1789-1801. doi:10.1056/NEJMoa1802357PubMedGoogle ScholarCrossref
19.
Edge  SB, Byrd  DR, Compton  CC,  et al, eds.  AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York: Springer-Verlag; 2009.
20.
World Medical Association.  World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects.  JAMA. 2013;310(20):2191-2194. doi:10.1001/jama.2013.281053
ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref
21.
International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Guideline for Good Clinical Practice E6 (R1). https://apps.who.int/medicinedocs/documents/s22154en/s22154en.pdf. Published June 10, 1996. Accessed November 14, 2019.
22.
Klein  J, Moeschberger  M.  Survival Analysis. Techniques for Censored and Truncated Data. New York: Springer; 1997.
23.
Geskus  RB.  Data Analysis With Competing Risks and Intermediate States. New York: Chapman and Hall; 2015. doi:10.1201/b18695
24.
Ugurel  S, Rohmel  J, Ascierto  PA,  et al.  Survival of patients with advanced metastatic melanoma: the impact of novel therapies—update 2017.  Eur J Cancer. 2017;83:247-257. doi:10.1016/j.ejca.2017.06.028PubMedGoogle ScholarCrossref
25.
Eggermont  AM, Chiarion-Sileni  V, Grob  JJ,  et al.  Prolonged survival in stage III melanoma with ipilimumab adjuvant therapy.  N Engl J Med. 2016;375(19):1845-1855. doi:10.1056/NEJMoa1611299PubMedGoogle ScholarCrossref
26.
Weber  J, Mandala  M, Del Vecchio  M,  et al; CheckMate 238 Collaborators.  Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma.  N Engl J Med. 2017;377(19):1824-1835. doi:10.1056/NEJMoa1709030PubMedGoogle ScholarCrossref
27.
Satzger  I, Meier  A, Schenck  F, Kapp  A, Hauschild  A, Gutzmer  R.  Autoimmunity as a prognostic factor in melanoma patients treated with adjuvant low-dose interferon alpha.  Int J Cancer. 2007;121(11):2562-2566. doi:10.1002/ijc.22951PubMedGoogle ScholarCrossref
28.
Iglesias  P, Ribero  S, Barreiro  A,  et al.  Induced vitiligo due to talimogene laherparepvec injection for metastatic melanoma associated with long-term complete response.  Acta Derm Venereol. 2019;99(2):232-233. doi:10.2340/00015555-3061PubMedGoogle ScholarCrossref
29.
Bouwhuis  MG, Ten Hagen  TL, Suciu  S, Eggermont  AM.  Autoimmunity and treatment outcome in melanoma.  Curr Opin Oncol. 2011;23(2):170-176. doi:10.1097/CCO.0b013e328341edffPubMedGoogle ScholarCrossref
30.
Özdemir  BC, Coukos  G, Wagner  AD.  Immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors and the impact of sex—what we know and what we need to learn.  Ann Oncol. 2018;29(4):1067. doi:10.1093/annonc/mdx818PubMedGoogle ScholarCrossref
31.
Arbour  KC, Mezquita  L, Long  N,  et al.  Impact of baseline steroids on efficacy of programmed cell death-1 and programmed death–ligand 1 blockade in patients with non–small-cell lung cancer.  J Clin Oncol. 2018;36(28):2872-2878. doi:10.1200/JCO.2018.79.0006PubMedGoogle ScholarCrossref
32.
Scott  SC, Pennell  NA.  Early use of systemic corticosteroids in patients with advanced NSCLC treated with nivolumab.  J Thorac Oncol. 2018;13(11):1771-1775. doi:10.1016/j.jtho.2018.06.004PubMedGoogle ScholarCrossref


Plaats een reactie ...

Reageer op "Er is een sterk positief verband met het aantal immuun-gerelateerde bijwerkingen (irAE's) en recidiefvrije overleving bij melanoompatiënten met een hoog risico in stadium III die werden behandeld met pembrolizumab."


Gerelateerde artikelen