Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study
18 december 2023: Bron: persbericht van Merck en Moderna.
Via een persbericht laten Moderna en Merck weten dat bij een mediane geplande follow-up van ongeveer drie jaar het medicijn mRNA-4157 (V940) in combinatie met Pembrolizumab (KEYTRUDA) het risico verminderde op een recidief of overlijden met 49% en het risico op metastasen op afstand of overlijden verminderde met 62% vergeleken met alleen pembrolizumab (KEYTRUDA) bij stadium III/IV-melanoompatiënten met een hoog risico op een recidief na een volledige operatie.
Uit het persbericht enkele citaten vertaald:
“Terwijl we de deelnemers aan de KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201-studie blijven volgen, zijn we verheugd om zo’n robuust klinisch voordeel te zien met mRNA-4157 (V940) als adjuvante behandeling in combinatie met Pembrolizumab (KEYTRUDA) bij mensen met geopereerde melanoom met een hoog risico”, zegt Kyle Holen, M.D., Senior Vice President en hoofd Ontwikkeling, Therapeutiek en Oncologie van Moderna.
“Deze gegevens voegen nog een positieve analyse toe aan de meerdere eindpunten en subgroepen die eerder in dit onderzoek zijn beoordeeld. Belangrijk voor deze technologie was dat de KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201-studie de eerste demonstratie was van de werkzaamheid van een experimentele mRNA-kankerbehandeling in een gerandomiseerde klinische studie en de eerste combinatietherapie die een significant voordeel liet zien ten opzichte van alleen KEYTRUDA bij adjuvant melanoom. We kijken ernaar uit om deze gegevens te delen met mensen die getroffen zijn door deze ziekte en met de bredere wetenschappelijke gemeenschap.”
Bijwerkingen waargenomen met mRNA-4157 (V940) in KEYNOTE-942 blijven consistent met de eerder gerapporteerde bijwerkingen. Bij een mediane geplande follow-up van ongeveer drie jaar was het aantal patiënten dat behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad ≥ 3 rapporteerde vergelijkbaar tussen de groepen (25% voor mRNA-4157 (V940) in combinatie met Pembrolizumab (KEYTRUDA) versus 20% voor alleen Pembrolizumab (KEYTRUDA).
De meest voorkomende bijwerkingen van welke graad dan ook toegeschreven aan mRNA-4157 (V940) waren vermoeidheid (60,6%), pijn op de injectieplaats (56,7%) en koude rillingen (49%).
Over mRNA-4157 (V940):
mRNA-4157 (V940) is een nieuwe, op experimentele messenger RNA (mRNA) gebaseerde geïndividualiseerde neoantigeentherapie (INT), bestaande uit synthetisch mRNA dat codeert voor maximaal 34 neoantigenen, die is ontworpen en geproduceerd op basis van de unieke mutatiesignatuur van de DNA-sequentie van de tumor van de patiënt. Bij toediening in het lichaam worden de algoritmisch afgeleide en RNA-gecodeerde neoantigensequenties endogeen getranslateerd en ondergaan ze natuurlijke cellulaire antigeenverwerking en -presentatie, een sleutelstap in adaptieve immuniteit.
Geïndividualiseerde neoantigeentherapieën zijn ontworpen om een antitumorale immuunrespons te trainen en te activeren door specifieke T-celreacties te genereren op basis van de unieke mutatiesignatuur van de tumor van een patiënt. KEYTRUDA is een immunotherapie die werkt door het vermogen van het immuunsysteem van het lichaam om tumorcellen te helpen detecteren en bestrijden te vergroten.
Het volledige persbericht is te lezen op de websites van Moderna en Merck:
Moderna and Merck Announce mRNA-4157 (V940) in Combination with KEYTRUDA® (pembrolizumab) Demonstrated Continued Improvement in Recurrence-Free Survival and Distant Metastasis-Free Survival in Patients with High-Risk Stage III/IV Melanoma Following Complete Resection Versus KEYTRUDA At Three Years
December 14, 2023 6:30 am ET
At a median planned follow-up of approximately three years, mRNA-4157 (V940) in combination with KEYTRUDA reduced the risk of recurrence or death by 49% (HR=0.510 [95% CI, 0.288-0.906]; one-sided nominal p=0.0095) and the risk of distant metastasis or death by 62% (HR=0.384 [95% CI, 0.172-0.858]; one-sided nominal p= 0.0077) compared to KEYTRUDA alone in stage III/IV melanoma patients with high risk of recurrence following complete resection
Data builds on the primary analysis reported at AACR and ASCO in 2023, which showed that mRNA-4157 (V940) in combination with KEYTRUDA reduced the risk of recurrence or death by 44% and reduced the risk of distant metastasis or death by 65% at a median planned follow-up of approximately two years
Companies have initiated Phase 3 studies in the adjuvant setting in patients with high-risk melanoma and non-small cell lung cancer and plan to rapidly expand to additional tumor types>>>>>>>lees verder
Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study
Prof Jeffrey S Weber, MD PhDa Jeffrey.Weber@nyulangone.org ∙ Matteo S Carlino, PhDb ∙ Adnan Khattak, MDc,d ∙ Tarek Meniawy, PhDe ∙ George Ansstas, MDf ∙ Matthew H Taylor, MDg ∙ et al. Show more
Summary
Background
Checkpoint inhibitors are standard adjuvant treatment for stage IIB–IV resected melanoma, but many patients recur. Our study aimed to evaluate whether mRNA-4157 (V940), a novel mRNA-based individualised neoantigen therapy, combined with pembrolizumab, improved recurrence-free survival and distant metastasis-free survival versus pembrolizumab monotherapy in resected high-risk melanoma.
Methods
We did an open-label, randomised, phase 2b, adjuvant study of mRNA-4157 plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in patients, enrolled from sites in the USA and Australia, with completely resected high-risk cutaneous melanoma. Patients with completely resected melanoma (stage IIIB–IV) were assigned 2:1 to receive open-label mRNA-4157 plus pembrolizumab or pembrolizumab monotherapy. mRNA-4157 was administered intramuscularly (maximum nine doses) and pembrolizumab intravenously (maximum 18 doses) in 3-week cycles. The primary endpoint was recurrence-free survival in the intention-to-treat population. This ongoing trial is registered at ClinicalTrials.gov, NCT03897881.
Findings
From July 18, 2019, to Sept 30, 2021, 157 patients were assigned to mRNA-4157 plus pembrolizumab combination therapy (n=107) or pembrolizumab monotherapy (n=50); median follow-up was 23 months and 24 months, respectively. Recurrence-free survival was longer with combination versus monotherapy (hazard ratio for recurrence or death, 0·561 [95% CI 0·309–1·017]; two-sided p=0·053), with lower recurrence or death event rate (24 [22%] of 107 vs 20 [40%] of 50); 18-month recurrence-free survival was 79% (95% CI 69·0–85·6) versus 62% (46·9–74·3). Most treatment-related adverse events were grade 1–2. Grade ≥3 treatment-related adverse events occurred in 25% of patients in the combination group and 18% of patients in the monotherapy group, with no mRNA-4157-related grade 4–5 events. Immune-mediated adverse event frequency was similar for the combination (37 [36%]) and monotherapy (18 [36%]) groups.
Interpretation
Adjuvant mRNA-4157 plus pembrolizumab prolonged recurrence-free survival versus pembrolizumab monotherapy in patients with resected high-risk melanoma and showed a manageable safety profile. These results provide evidence that an mRNA-based individualised neoantigen therapy might be beneficial in the adjuvant setting.
Funding
Moderna in collaboration with Merck Sharp & Dohme, a subsidiary of Merck & Co, Rahway, NJ, USA.
References
1.
Cafri, G ∙ Gartner, JJ ∙ Zaks, T ∙ et al.
mRNA vaccine-induced neoantigen-specific T cell immunity in patients with gastrointestinal cancer
J Clin Invest. 2020; 130:5976-5988
2.
Van Allen, EM ∙ Miao, D ∙ Schilling, B ∙ et al.
Genomic correlates of response to CTLA-4 blockade in metastatic melanoma
Science. 2015; 350:207-211
3.
Vansteenkiste, JF ∙ Cho, BC ∙ Vanakesa, T ∙ et al.
Efficacy of the MAGE-A3 cancer immunotherapeutic as adjuvant therapy in patients with resected MAGE-A3-positive non-small-cell lung cancer (MAGRIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial
Lancet Oncol. 2016; 17:822-835
4.
Kirkwood, JM ∙ Ibrahim, JG ∙ Sosman, JA ∙ et al.
High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III melanoma: results of intergroup trial E1694/S9512/C509801
J Clin Oncol. 2001; 19:2370-2380
5.
Ott, PA ∙ Hu, Z ∙ Keskin, DB ∙ et al.
An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma
Nature. 2017; 547:217-221
6.
Burris, HA ∙ Patel, MR ∙ Cho, DC ∙ et al.
A phase I multicenter study to assess the safety, tolerability, and immunogenicity of mRNA-4157 alone in patients with resected solid tumors and in combination with pembrolizumab in patients with unresectable solid tumors
J Clin Oncol. 2019; 37, 2523
7.
Ott, PA ∙ Hu-Lieskovan, S ∙ Chmielowski, B ∙ et al.
A phase Ib trial of personalized neoantigen therapy plus anti-PD-1 in patients with advanced melanoma, non-small cell lung cancer, or bladder cancer
Cell. 2020; 183:347-362.e24
8.
Hu, Z ∙ Leet, DE ∙ Allesøe, RL ∙ et al.
Personal neoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitope spreading in patients with melanoma
Nat Med. 2021; 27:515-525
9.
Palmer, CD ∙ Rappaport, AR ∙ Davis, MJ ∙ et al.
Individualized, heterologous chimpanzee adenovirus and self-amplifying mRNA neoantigen vaccine for advanced metastatic solid tumors: phase 1 trial interim results
Nat Med. 2022; 28:1619-1629
10.
Dummer, R ∙ Hauschild, A ∙ Santinami, M ∙ et al.
Five-year analysis of adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III melanoma
N Engl J Med. 2020; 383:1139-1148
11.
Ascierto, PA ∙ Del Vecchio, M ∙ Mandalá, M ∙ et al.
Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage IIIB-C and stage IV melanoma (CheckMate 238): 4-year results from a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial
Lancet Oncol. 2020; 21:1465-1477
12.
Eggermont, AMM ∙ Blank, CU ∙ Mandalà, M ∙ et al.
Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054): distant metastasis-free survival results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial
Lancet Oncol. 2021; 22:643-654
13.
Cristescu, R ∙ Aurora-Garg, D ∙ Albright, A ∙ et al.
Tumor mutational burden predicts the efficacy of pembrolizumab monotherapy: a pan-tumor retrospective analysis of participants with advanced solid tumors
J Immunother Cancer. 2022; 10, e003091
14.
Baden, LR ∙ El Sahly, HM ∙ Essink, B ∙ et al.
Efficacy and safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine
N Engl J Med. 2021; 384:403-416
15.
Zhong, S ∙ Breton, B ∙ Zheng, W ∙ et al.
Bioinformatics algorithm of mRNA-4157 identifies neoantigens with pre-existing TIL reactivities in colorectal tumors
Cancer Res. 2020; 80, 6539
16.
Peng, M ∙ Mo, Y ∙ Wang, Y ∙ et al.
Neoantigen vaccine: an emerging tumor immunotherapy
Mol Cancer. 2019; 18:128
17.
Hodi, FS ∙ O'Day, SJ ∙ McDermott, DF ∙ et al.
Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma
N Engl J Med. 2010; 363:711-723
18.
Eggermont, AMM ∙ Blank, CU ∙ Mandala, M ∙ et al.
Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma
N Engl J Med. 2018; 378:1789-1801
19.
Weber, J ∙ Mandala, M ∙ Del Vecchio, M ∙ et al.
Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma
N Engl J Med. 2017; 377:1824-1835
20.
Eggermont, AMM ∙ Blank, CU ∙ Mandala, M ∙ et al.
Longer follow-up confirms recurrence-free survival benefit of adjuvant pembrolizumab in high-risk stage III melanoma: updated results from the EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054 trial
J Clin Oncol. 2020; 38:3925-3936
21.
Romano, E ∙ Scordo, M ∙ Dusza, SW ∙ et al.
Site and timing of first relapse in stage III melanoma patients: implications for follow-up guidelines
J Clin Oncol. 2010; 28:3042-3047
22.
Maurice-Dror, C ∙ Fonseca, NM ∙ Herberts, C ∙ et al.
Circulating tumor DNA fraction (ctDNA%) to independently predict for clinical outcomes in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)
J Clin Oncol. 2021; 39, 5049
23.
Calapre, L ∙ Warburton, L ∙ Millward, M ∙ et al.
Circulating tumour DNA (ctDNA) as a liquid biopsy for melanoma
Cancer Lett. 2017; 404:62-69
24.
Patel, SP ∙ Othus, M ∙ Chen, Y ∙ et al.
Neoadjuvant-adjuvant or adjuvant-only pembrolizumab in advanced melanoma
N Engl J Med. 2023; 388:813-823
25.
Zhang, Z ∙ Lu, M ∙ Qin, Y ∙ et al.
Neoantigen: a new breakthrough in tumor immunotherapy
Front Immunol. 2021; 12, 672356
26.
Deng, Z ∙ Tian, Y ∙ Song, J ∙ et al.
mRNA vaccines: the dawn of a new era of cancer immunotherapy
Front Immunol. 2022; 13, 887125
27.
Tran, E ∙ Turcotte, S ∙ Gros, A ∙ et al.
Cancer immunotherapy based on mutation-specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer
Science. 2014; 344:641-645
28.
Lowery, FJ ∙ Krishna, S ∙ Yossef, R ∙ et al.
Molecular signatures of antitumor neoantigen-reactive T cells from metastatic human cancers
Science. 2022; 375:877-884
29.
Kantoff, PW ∙ Higano, CS ∙ Shore, ND ∙ et al.
Sipuleucel – T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer
N Engl J Med. 2010; 363:411-422
30.
Xu, Z ∙ Zhen, B ∙ Park, Y ∙ et al.
Designing therapeutic cancer vaccine trials with delayed treatment effect
Stat Med. 2017; 36:592-605
Gerelateerde artikelen
- mRNA-4157 (V940) in combinatie met pembrolizumab geeft veel langere recidiefvrije overleving en minder uitzaaiingen op afstand bij patiënten met hoogrisico stadium III/IV melanoom na operatie in vergelijking met alleen pembrolizumab
- RP1, een gemodificeerd herpes virus, geeft in combinatie met nivolumab alsnog uitstekende resultaten bij patienten met uitgezaaide melanoom waar eerder anti-PD immuuntherapie faalde
- Immuuntherapie met pembrolizumab of ipilimumab voor patienten met melanomen stadium IV en III inoperabel geeft overall overleving van 45 procent op 10 jaars meting, aldus de resultaten uit de Keynote 006 studie
- Immuuntherapie vooraf aan operatie geeft sterk verbeterde resultaten op overall overleving en minder recidieven bij patienten met een melanoom
- Uitgezaaide oogmelanoom bevat soms immuuncelkenmerken die patienten gevoelig kan maken voor TIL therapie (adoptieve tumor-infiltrerende lymfocyten - TIL)
- Mediterraan dieet stimuleert effectiviteit van immuuntherapie met anti-PD medicijnen - checkpointremmers voor patiënten met een melanoom in een gevorderd stadium copy 1
- Tumor-infiltrerende lymfocyten therapie (TIL) verbetert progressievrije overleving en mediane overall overleving bij patiënten met gevorderd melanoom (Stadium IIIc - IV) in vergelijking met standaard immunotherapie met ipilimumab.
- Vrouw met een progressief stadium IIIB-melanoom behandeld met oncolytisch ECHO-7-virus = RIGVIR virus komt in totale remissie en is nu al 10 jaar klinisch kankervrij na 1e diagnose
- Pembrolizumab gegeven na operatie voor melanoompatienten met stadium IIB en IIC verminderde het risico op overlijden en recidief met 35 procent in vergelijking met een placebo
- Relatlimab plus nivolumab geeft in vergelijking met alleen nivolumab langere ziektevrije tijd bij eerstelijns gevorderde melanoom
- Nivolumab plus ipilimumab geeft betere mediane overall overleving (72 maanden vs 37 maanden) dan alleen nivolumab of alleen ipilimumab bij patienten met inoperabele melanomen.
- Pembrolizumab geeft betere ziektevrije tijd en minder bijwerkingen in vergelijking met hoge dosis interferon (HDI) of ipilimumab bij patiënten met een geopereerd melanoom met een hoog risico op een recidief
- Chronische immuungerelateerde bijwerkingen komen veelvuldig voor bij patiënten met stadium III-IV melanoom die worden behandeld met immuuntherapie met anti-PD medicijnen
- Fecale microbiota transplantatie - FMT overwint resistentie tegen anti-PD-1-therapie bij melanoompatiënten en zorgt alsnog voor aanslaan van immuuntherapie met anti-PD medicijnen
- Immuuntherapie met nivolumab plus ipilimumab geeft veel betere overall ziektevrije overleving (plus 28 en 38 procent) in vergelijking met alleen nivolumab of placebo bij patiënten met operabele stadium IV melanoom zonder bewijs van ziekte na operatie
- Melanoompatiënten (stadium IV) die na een gerichte behandeling toch ziekteprogressie tonen, hebben baat bij daarna immuuntherapie met anti-PD-1 medicijnen en gelijke overall overleving als bij eerstelijns met anti-PD-1 medicijnen.
- Er is een sterk positief verband met het aantal immuun-gerelateerde bijwerkingen (irAE's) en recidiefvrije overleving bij melanoompatiënten met een hoog risico in stadium III die werden behandeld met pembrolizumab.
- Immuuntherapie met T-VEC = talimogene laherparepvec voor huidkanker waaronder melanomen wordt ook in Nederland toegepast in studieverband. Bv. In UMCG Groningen
- Melanoom tumoren met V600K BRAF mutatie reageren minder goed op gerichte behandelingen dan met V600E mutaties, maar V600K BRAF geeft betere resultaten op immuuntherapie met anti-PD medicijnen copy 1
- Biomarkers zoals PD-L1, CD163+ en NRAS mutaties en gegevens zoals uitzaaiingen later ontstaan bepalen kans van effectiviteit van immuuntherapie met anti PD medicijnen bij melanomen copy 1
- Immuuntherapie met pembrolizumab voorkomt veel beter recidief (met 43 procent) van operabele melanoom stadium III in vergelijking met placebo ook zonder PD-1 mutatie
- Bepaalde darmbacteriën kunnen de effectiviteit van immunotherapie met anti-PD medicijnen verhogen bij de behandeling van melanomen copy 1
- Pembrolizumab superieur in ziektevrije tijd, overall overleving en met significant minder bijwerkingen dan Ipilimumab bij inoperabele gevorderde melanomen.
- Immuuntherapie met een gepersonaliseerd vaccin geeft uitstekende resultaten bij operabele melanoompatienten, meer dan de helft bereikte een duurzame complete remissie copy 1
- Immuuntherapie met gemoduleerd herpes virus succesvol bij melanoompatienten in Anthonie van Leeuwenhoek ziekenhuis.
- Biomarkers - DNA mutaties en receptorenexpressie - zijn bepalend voor succes van immuuntherapie bij melanomen al lijkt algemene dendritische celtherapie als immuuntherapie ook zinvol
- Nivolumab als enige behandeling geeft 34 procent 5 jaars overleving bij zwaar voorbehandelde melanoompatienten
- Immuuntherapie met het RIGVIR virus bij operabele melanomen met stadia IA t/m IIC geeft 35 procent meer overlevingen op 3 tot 5 jaar in vergelijking met standaard behandeling copy 1
- Immuuntherapie met TIL - tumor infiltrating lymfocyten zorgt bij een kwart van de deelnemers voor jarenlange ziektevrije tijd bij patienten met uitgezaaide melanomen copy 1
- Dendritische celtherapie gecombineerd met hyperthermie verdubbelt overleving (van 6 tot 13 maanden) van patienten met vergevorderde melanomen.
- Vaccinatie samen met interleukon-2 (IL-2) verlengt significant ziektevrije tijd van melanoompatienten in vergelijkiing met alleen interleukon 2.
- Immunotherapie - na chemo lijkt succesvol bij melanomen graad IV.
- Immuuntherapie Onderzoekers aan de universiteit van Virginia melden positieve resultaten uit een kleinschalige (26 deelnemers) gerandomiseerde phase II studie naar de effecten van een vaccin met multi-peptides
- Nederlandse ziekenhuizen die ipilimumab (Yervoy) of vemurafenib (Zelboraf) mogen voorschrijven voor uitgezaaide melanoom
- Immuuntherapie met Interferon Alpha 2B bij patienten met melanomen geeft ten opzichte van een wait and see beleid op een meetpunt van 3,8 jaar een significant verschil in mediane ziektevrije overlevingstijd van 18%. Aldus gerandomiseerde fase III studie
- Immuuntherapie: autovaccinatie (van eigen kankercellen wordt een vaccin gemaakt) bij melanoompatienten zorgt bij 50 procent van deelnemende patienten voor langjarige remissies. Vooral melanoompatienten met MELOE-1 lijken gevoelig voor deze aanpak
- Immuuntherapie: patient met vergevorderde melanoomkanker geneest doordat gekloonde cellen van eigen afweercellen als vaccin zijn teruggebracht in zjin lichaam.
- Monoclonaal middel werkt uitstekend als vaccinatie en immuunstimulerend middel bij muizen met melanoomkanker.
- Immuuntherapie en melanomen: Antibody therapie kan het positieve effect van een vaccin vergroten blijkt uit kleinschalige studie met 9 uitbehandelde eierstokkankerpatiënten en melanoompatiënten.
- Immuuntherapie bij melanomen: een overzicht van recente ontwikkelingen en belangrijke studies
Plaats een reactie ...
Reageer op "mRNA-4157 (V940) in combinatie met pembrolizumab geeft veel langere recidiefvrije overleving en minder uitzaaiingen op afstand bij patiënten met hoogrisico stadium III/IV melanoom na operatie in vergelijking met alleen pembrolizumab"