1 september 2013: Bron: The Lancet

Regorafenib ( Stivarga , Bayer / Onyx ) is goedgekeurd door de Europese Commissie voor het gebruik bij volwassen patiënten met uitgezaaide darmkanker waarbij eerdere behandelingen zijn uitgewerkt.

Regorafenib (merknaam Stivarga)  is een zogeheten targeted medicijn, gericht op bepaalde tumor receptoren, dat tot nu toe pas wordt gegeven als alle andere behandelingen hebben gefaald. Het probleem is dan dat de patiënt in slechte conditie is meestal.

De goedkeuring is verkregen op basis van de resultaten van de CORRECT studie. In die studie uitgevoerd bij totaal 760 patiënten werd regorafenib vergeleken met een placebo na falen van eerste en tweede lijns behandelingen. Resultaten die op zichzelf heel bescheiden zijn, maar met die aantekening dat deze studie een deelname liet zien van darmkankerpatiënten die vantevoren dus al vele chemo's enz. achter de rug hadden. Bv. combinaties van Xeloda, 5-FU - fluoropyrimidine, oxaliplatin en irinotecan, cetuximab, panitumumab, Avastin - bevacizumab enz. Bovendien, en dit lijkt mij heel belangrijk, niet vooraf zijn gescreend op receptoren gevoeligheid voor regorafenib. 

Vanuit die uitgangspunten bleek er toch nog een significante verbetering in de totale overleving met regorafenib, vergeleken met placebo van 6,4 maanden versus 5,0 maanden (hazard ratio [ HR ] , 0.77 , P = 0,0052 ). En er was ook een significante verbetering in progressievrije overleving: 1,9 maanden versus 1,7 maanden  (HR , 0.49 ; p < 0,0001 ) en een verbetering van de controle van de ziekte: 41 % versus 15 % , p < 0,0001 ) met regorafenib. Wanneer al eerder patiënten gescreend zouden worden op de receptoren gevoeligheid voor regorafenib en de lichamelijke gesteldheid beter zou zijn omdat er nog geen vele chemo's aan vooraf zouden zijn gegaan dan kan worden verwacht dat de resultaten beter zullen zijn. Wat dAt betreft zegt het grote verschil in controle - 41% t.o. 15% - over de ziekte tussen regorafenib en placebo wel iets.

De belangrijkste bijwerking van regorafenib is aantasting van de leverfuncties en de onderzoekers en ook de producent van regorafenib adviseren dan ook vooraf een controle van de leverfuncties te doen en een receptoren analyse. Regorafenib is al eerder goedgekeurd in de Verenigde Staten voor uitgezaaide darmkanker en sinds kort ook als extra indicatie voor gastro-intestinale stromale tumoren ( GIST )

De CORRECT studie:
De deelnemers hadden tijdens of binnen 3 maanden na de laatste standaard behandeling progressie van de ziekte of waren gestopt met de standaard behandeling wegens onaanvaardbare bijwerkingen. Alle patiënten uit de studie, dus ook de controlegroep, kregen de beste ondersteunende zorg en werden gerandomiseerd ingedeeld in een 2:1 verdeling in een groep die regorafenib kreeg of placebo. Het behandelingsregiem bestond uit oraal regorafenib 160 mg per dag gedurende 3 weken gevolgd door 1 week rust. Dit werd herhaald zolang noodzakelijk en zo lang de patiënt het kon verdragen.

Resultaten:
Er was een significante verbetering in de totale overleving met regorafenib , vergeleken met placebo ( 6,4 versus 5,0 maanden ; hazard ratio [ HR ] , 0.77 , P = 0,0052 ). Er was ook een significante verbetering in progressievrije overleving ( 1,9 versus 1,7 maanden , HR , 0.49 ; p < 0,0001 ) en de bestrijding van de ziekte - controle over de ziekte ( 41 % versus 15 % , p < 0,0001 ) met regorafenib. Meer patiënten in de regorafenib groep ervaarden graad 3 of 4 bijwerkingen in vergelijking met die in de placebogroep ( 54 % vs 14 % ). De bijwerkingen waren vooral het hand - voet syndroom, vermoeidheid, diarree, verhoogde bloeddruk , huiduitslag of huidschilfering

Conclusie:
Dit is de eerste keer dat een significant voordeel in algehele overleving werd waargenomen bij patiënten met de behandeling van gevorderde uitgezaaide darmkanker die behandeld worden met een klein molecule kinase remmer , aldus de onderzoekers, onder leiding van Axel Grothey, MD, van de Mayo Clinic, in Rochester, Minnesota .
"In het licht van deze bevindingen , kan regorafenib een nieuwe standaard van zorg betekenen voor een laat stadium vergevorderde uitgezaaide darmkanker".

In een begeleidend redactioneel commentaar schrijven, Tom Waddell , MD en David Cunningham , MD : " Wij vinden het moeilijk om in te stemmen met de conclusie van de auteurs", want ook zij wijzen erop dat de gemiddelde verbetering in de totale overleving slechts 1,4 maanden bedroeg en in progressievrije overleving slechts 0,2 maanden". De klinische voordelen zijn bescheiden" schrijven zij .

"Bovendien is de prijs van het geneesmiddel, $ 9350 per cyclus van 28 dagen relatief hoog voor zo'n bescheiden resultaat. Bovendien, meer patiënten in de regorafenib groep ervaren graad 3 of 4 toxiciteit dan in de placebogroep.", aldus de twee artsen

Maar ook zij benadrukken dat de resultaten sterk zouden kunnen verbeteren als vooraf een selctie gemaakt wordt op basis van de biomarkers die de receptor gevoeligheid meten. De onderzoekers benadrukken dat dit laatste, een analyse van de biomarkers, bij de selectie van patiënten gaat behoren .

Het volledige studierapport Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial is tegen betaling in te zien of als abonnee te lezen in The Lancet. Het commentaar: Evaluation of regorafenib in colorectal cancer and GIST  is eveneens tegen betaling of voor abonnees van The Lancet te lezen.

Hier het abstract van deze studie:

Regorafenib is the first small-molecule multikinase inhibitor with survival benefits in metastatic colorectal cancer which has progressed after all standard therapies. The present study provides evidence for a continuing role of targeted treatment after disease progression, with regorafenib offering a potential new line of therapy in this treatment-refractory population

The Lancet, Volume 381, Issue 9863, Pages 303 - 312, 26 January 2013 doi:10.1016/S0140-6736(12)61900-X

Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial

Original Text

Axel Grothey MD a *, Prof Eric Van Cutsem MD b *, Alberto Sobrero MD c, Salvatore Siena MD d, Alfredo Falcone MD e, Marc Ychou MD f, Yves Humblet MD g, Olivier Bouché MD h, Laurent Mineur MD i, Carlo Barone MD j, Antoine Adenis MD k, Josep Tabernero MD l, Takayuki Yoshino MD m, Heinz-Josef Lenz MD n, Richard M Goldberg MD o, Daniel J Sargent PhD p, Frank Cihon MS q, Lisa Cupit MD q, Andrea Wagner MD r, Dirk Laurent DrMed r, for the CORRECT Study Group†

Summary

Background

No treatment options are available for patients with metastatic colorectal cancer that progresses after all approved standard therapies, but many patients maintain a good performance status and could be candidates for further therapy. An international phase 3 trial was done to assess the multikinase inhibitor regorafenib in these patients.

Methods

We did this trial at 114 centres in 16 countries. Patients with documented metastatic colorectal cancer and progression during or within 3 months after the last standard therapy were randomised (in a 2:1 ratio; by computer-generated randomisation list and interactive voice response system; preallocated block design (block size six); stratified by previous treatment with VEGF-targeting drugs, time from diagnosis of metastatic disease, and geographical region) to receive best supportive care plus oral regorafenib 160 mg or placebo once daily, for the first 3 weeks of each 4 week cycle. The primary endpoint was overall survival. The study sponsor, participants, and investigators were masked to treatment assignment. Efficacy analyses were by intention to treat. This trial is registered at ClinicalTrials.gov, number NCT01103323.

Findings

Between April 30, 2010, and March 22, 2011, 1052 patients were screened, 760 patients were randomised to receive regorafenib (n=505) or placebo (n=255), and 753 patients initiated treatment (regorafenib n=500; placebo n=253; population for safety analyses). The primary endpoint of overall survival was met at a preplanned interim analysis; data cutoff was on July 21, 2011. Median overall survival was 6·4 months in the regorafenib group versus 5·0 months in the placebo group (hazard ratio 0·77; 95% CI 0·64—0·94; one-sided p=0·0052). Treatment-related adverse events occurred in 465 (93%) patients assigned regorafenib and in 154 (61%) of those assigned placebo. The most common adverse events of grade three or higher related to regorafenib were hand-foot skin reaction (83 patients, 17%), fatigue (48, 10%), diarrhoea (36, 7%), hypertension (36, 7%), and rash or desquamation (29, 6%).

Interpretation

Regorafenib is the first small-molecule multikinase inhibitor with survival benefits in metastatic colorectal cancer which has progressed after all standard therapies. The present study provides evidence for a continuing role of targeted treatment after disease progression, with regorafenib offering a potential new line of therapy in this treatment-refractory population.

Funding

Bayer HealthCare Pharmaceuticals.

Stivarga, targeted therapy, receptoren, darmkanker, Regorafenib

---

• Bispecifieke anti-lichaam REGN7075 in combinatie met Libtayo (cemiplimab) geeft veelbelovende resultaten bij patiënten met microsatelliet-stabiele darmkanker die ongevoelig zijn voor immuuntherapie

---

• 10-genentest voorspelt welke chemo het beste zou zijn voor patienten met darmkanker stadium II en III na operatie.

---

• Biomarkers zijn waardevol voor een gepersonaliseerde behandeling van darmkanker, bewijst de TAPUR-studie

---

• Overzicht van studies met medicijnen en behandelingen om tumoren met KRAS mutaties aan te pakken. Vooral combinatiebehandelingen zijn veelbelovend. copy 1 copy 1

---

• Temozolomide - temodal gevolgd door immunotherapie met combinatie van lage dosis ipilimumab plus nivolumab geeft hoopgevende resultaten bij patiënten met microsatellietstabiel en MGMT-gedempte uitgezaaide darmkanker copy 1

---

• NUC-3373, een thymidylate synthase remmer, geeft opmerkelijk goede resultaten zonder de bekende bijwerkingen bij zwaar voorbehandelde patiënten met uitgezaaide darmkanker

---

• Darmkankerpatienten stadium III met een instabiele MSI/dMMR leefden langer met een recidief dan met MSI/dMMR stabiel voordat immuuntherapie kon worden ingezet

---

• POLE mutatie: veel kankerpatienten met erfelijke vormen van kanker hebben naast een P1-ligand een POLE mutatie en reageren goed op immuuntherapie met anti-PD medicijnen - checkpointremmers als pembrolizumab en nivolumab copy 1

---

• Anti-EGFR anti body mix van medicijnen - SYM004 - geeft hoopvolle resultaten in fase I studie bij zwaar voorbehandelde darmkankerpatienten met RAS en EGFR positieve mutaties

---

• BRAF en EGFR mutaties gerichte medicijnencocktail zou ontduiking tegen het nieuwe succesvolle eiwit molecuul - PLX4032 - vemurafenib bij darmkanker opheffen, aldus Nederlandse onderzoekers

---

• Cimetidine - Tagamet-800 - een maagzuurremmer bewijst bij maagkanker en darmkanker een effectieve kankerremmer te zijn.

---

• Debulking plus op receptoren - mutaties gerichte aanpak voor in lever of andere organen uitgezaaide darmkanker wordt in fase I onderzocht in Nederland.

---

• DNA mutaties komen 3x zo vaak voor bij jonge mensen (gemiddeld 40 jaar) dan bij ouderen (gemiddeld 70 jaar) met darmkanker. copy 1

---

• Erbitux - Cetuximab faalt als aanvulling bij chemo (FOLFOX) voor darmkankerpatienten. Fase III studie is daarom afgebroken. Bij KRAS wild type werkt Erbitux wel.

---

• Klinische en genetische factoren voorspellen een eventuele respons op een behandeling bij patiënten met de ziekte van Crohn

---

• KRAS en NRAS mutatie bepaling cruciaal voor effectieve anti-EGFR behandeling bij uitgezaaide darmkanker met FOLFOX4 + Panitumumab

---

• Mifeprestone - (RU-486) - abortuspil stopt tumorgroei bij darmkankerpatienten met veruitgezaaide darmkanker en stopt ook groei van kanker bij andere vormen van kanker blijkt uit studies.

---

• Mutaties in andere genen - Nras, BRAF, PIK3CA en niet-functionele PTEN voorspellen uitkomsten en resistentie van anti-EGFR behandelingen bij KRAS wild type en toont de noodzaak van uitgebreidere biomarker analyse bij uitgezaaide darmkanker copy 1

---

• Nivolumab goedgekeurd door FDA voor MSI-H of dMMR uitgezaaide darmkanker na progressie van de ziekte gedurende of na chemo met FOLFOX en Folfirinox

---

• Onvansertib naast standaard chemotherapie krijgt van FDA versnelde goedkeuring na uitstekende resultaten bij darmkanker KRAS positief

---

• PIK3CA mutaties en vooral in PIK3CA exon 20 voorspellen gebrek aan respons voor anti-EGFR medicijnen bij uitgezaaide darmkanker met KRAS wild type

---

• Plaats van de tumor - rechts of links - heeft grote invloed op overall overleving en op keuze voor cetuximab of bevacizumab - avastin als behandeling voor uitgezaaide darmkanker KRAS wild type

---

• Panitumubab en Avastin bij darmkanker, een paar studies en een artikel in Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde over targeted therapie bij darmkankers.

---

• Raltritexed: Analyse van effect en kosten van irinotecan, oxaliplatin en raltitrexed al of niet in combinaties ten opzichte van 5-FU bij darmkanker.

---

• Regorafenib krijgt goedkeuring van de Europese Commissie voor het gebruik bij uitgezaaide darmkanker waarbij eerdere behandelingen falen.

---

• Uracil-tegafur (UFT) geeft zelfde resultaat bij uitgezaaide darmkanker als intraveneuze chemo (5-FU en leucovorin) maar veel minder bijwerkingen en veel gemakkelijker in te nemen

---

• Spectacolor studie bij darmkanker toont aan dat receptoren- en DNA onderzoek cruciaal is voor nieuwe op te zetten klinische studies en een goede optimale gepersonaliseerde behandeling bij darmkanker copy 1

---

• Sotorasib (AMG 510) geeft bij patienten met KRAS G12C mutatie bij patienten met zwaar voorbehandelde darmkanker en longkanker met KRAS pos. alsnog uitstekende resultaten copy 1 copy 1

---

• Vedolizumab voorkomt en geneest ontstekingen in darmen en lijkt uitstekend medicijn bij ziekte van Crohn

---

• Vinorelbine lijkt voor darmkanker met BRAF en KRAS mutatie een effectief medicijn aldus Rene Bernards na nieuwe studieresultaten uit basket studies

---

• Xilonix - MAPp1 zorgt voor stabiele ziekte (bij 53 procent) bij zwaar voorbehandelde darmkankerpatienten stadium 4 met een mediane overall overleving van 4.2 maanden vs 11.5 maanden in vergelijking met placebo

---

• Personalised medicin en gerichte aanpak - targeted therapy - op veel voorkomende receptoren en genmutaties bij vormen van darmkanker bij elkaar gezet in een overzicht