2 augustus 2017: Bron FDA en The Lancet

De U.S. Food and Drug Administration (FDA) heeft goedkeuring gegeven aan injecties met nivolumab (Opdivo) voor intraveneus gebruik voor de behandeling van volwassen patiënten en kinderen (12 jaar en ouder) met uitgezaaide darmkanker met de mutaties microsatelliet-instabiliteits-hoge (MSI-H) of mismatch reparatie-deficiënte (dMMR). De goedkeuring geldt voor die patiënten die als gevolg van behandelingen met chemokuren met 5-FU - fluoropyrimidine, oxaliplatin en irinotecan, ook wel FOLFOX en Folfirinox genoemd, genoemde mutaties hebben ontwikkeld. Citaat van de FDA:

Approval for this indication has been granted under accelerated approval based on overall response rate and duration of response found in the CheckMate 142 trial.

(vertaling red:: Goedkeuring voor deze indicatie is toegekend onder versnelde goedkeuring, gebaseerd op de totale respons frequentie en de duur van de reactie die is gevonden in de CheckMate 142 studie.).

"Patiënten metuitgezaaide darmkanker die dMMR of MSI-H tumoren hebben, reageren over het algemeen minder op conventionele chemotherapie," zegt Heinz-Josef Lenz, MD, FACP, J. Terrence Lanni Chair in Gastrointestinal Cancer Research, University of Southern California.

. "Terwijl de uitdagingen van de behandeling van deze patiënten significant zijn, zijn tumoren die gekenmerkt worden door deze biomarkers immunogeen. Daarom zijn vooruitgang in het onderzoek naar immunotherapie bemoedigend bij het presenteren van nieuwe behandelingsopties voor geschikte patiënten met MS-H uitgezaaide darmkanker. "

nivolumab injectie

Studieopzet:

CheckMate 142 is een fase II, multicenter, open-label, single-arm studie die is opgezet om nivolumab te testen bij patiënten met lokaal vastgestelde gemuteerde dMMR of MSI-H uitgezaaide darmkanker, waarvan hun ziekte progressie liet zien gedurende of na de chemo met fluoropyrimidine (5-FU), oxaliplatin of irinotecan. In deze studie kregen 74 patiënten nivolumab 3 mg/kg intraveneus toegediend elke twee weken. De aanbevolen dosis is 240 mg als een intraveneuze injectie gedurende een uur elke 2 weken 2 weeks tot er progressie optreed of een toxiciteit die de patiënt niet meer kan verdragen.

72% van de 74 patiënten, kreeg eerder een behandeling met chemokuren van fluoropyrimidine, oxaliplatin, en irinotecan.

De metingen van de resultaten werden beoordeeld door een onafhankelijke radiografische review commissie-op basis van een totale respons (CR en PR) RECIST 1.1, en de duur van de reactie. Meer dan de helft van de patiënten (51%) had een BRAF (16%) of KRAS (35%) mutatie.

Studieresultaten:

In deze studie toonde nivolumab een overall response van 28% (95% confidence interval = 17–42; 15/53) bij de patiënten die eerder chemokuren hadden gehad met fluoropyrimidine (5-FU), oxaliplatin, en irinotecan, inclusief 1.9% complete remissies (1 uit 53) en 26% PR - gedeeltelijke remissies (14 uit 53). Mediane duur van de remissies bij deze patiënten was nog neit bereikt, (range, 2.8+ tot 22.1+ maanden). Onder alle patiënten reageerde 32% (95% CI = 22–44; 24/74) op de behandeling met nivolumab, inclusief 2.7% complete remisies (2 uit 74) en 30% gedeelteljke remissies (22 uit 74). De mediane duur van de remissies is nog niet bereikt (range, 1.4+ to 26.5+ maanden).

Bijwerkingen:

De meest voorkomende bijwerkingen (≥ 20%) bij patiënten die nivolumab als medicijn kregen waren vermoeidheid; huiduitslag; spierpijn en botpijn; jeuk; diarree; misselijkheid; verzwakking; hoesten; kortademigheid; constipatie; verminderde eetlust; rugpijn; gewrichtspijn; Luchtweginfectie; en koorts. Maar wel allemaal bijwerkingen die behandelbaar waren.

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) adviseren universele MMR of MSI testen voor alle patiënten met een persoonlijke geschiedenis van darmkanker of recftumkanker om zo gebruik te kunnen maken van immuuntherapie bij patiënten met uitgezaaide ziekte. Het Nationale Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) panel beveelt nivolumab aan als een categorie 2A behandeling optie bij patiënten met een uitgezaaide darmkanker met deficiënte mismatch reparatie (dMMR) of microsatelliet hoge instabiliteit (MSI-H) als tweede- of derde lijnsbehandeling.

Hetvolleidge studierapport: Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study is gepubliceerd in The Lancet en is tegen betaling in te zien.

Klik op de volgende link om de FDA goedkeuring te lezen: FDA grants nivolumab accelerated approval for MSI-H or dMMR colorectal cancer

Hier het abstract van de studie, daaronder de FDA geodkeuringstekst:

Nivolumab provided durable responses and disease control in pre-treated patients with dMMR/MSI-H metastatic colorectal cancer, and could be a new treatment option for these patients.

Source The Lancet:

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30422-9

Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study

Dr Michael J Overman, MD

Correspondence information about the author Dr Michael J Overman

Email the author Dr Michael J Overman

Ray McDermott, MD

Joseph L Leach, MD

Sara Lonardi, MD

Heinz-Josef Lenz, MD

Michael A Morse, MD

Jayesh Desai, MBBS

Andrew Hill, MBBS

Michael Axelson, MD

Rebecca A Moss, MD

Monica V Goldberg, MD

Z Alexander Cao, PhD

Jean-Marie Ledeine, MSc

Gregory A Maglinte, PhD

Scott Kopetz, MD^†

Thierry André, MD^†

^†Co-senior authors

Published: 19 July 2017

Summary

Background

Metastatic DNA mismatch repair-deficient (dMMR)/microsatellite instability-high (MSI-H) colorectal cancer has a poor prognosis after treatment with conventional chemotherapy and exhibits high levels of tumour neoantigens, tumour-infiltrating lymphocytes, and checkpoint regulators. All of these features are associated with the response to PD-1 blockade in other tumour types. Therefore, we aimed to study nivolumab, a PD-1 immune checkpoint inhibitor, in patients with dMMR/MSI-H metastatic colorectal cancer.

Methods

In this ongoing, multicentre, open-label, phase 2 trial, we enrolled adults (aged ≥18 years) with histologically confirmed recurrent or metastatic colorectal cancer locally assessed as dMMR/MSI-H from 31 sites (academic centres and hospitals) in eight countries (Australia, Belgium, Canada, France, Ireland, Italy, Spain, and the USA). Eligible patients had progressed on or after, or been intolerant of, at least one previous line of treatment, including a fluoropyrimidine and oxaliplatin or irinotecan. Patients were given 3 mg/kg nivolumab every 2 weeks until disease progression, death, unacceptable toxic effects, or withdrawal from study. The primary endpoint was investigator-assessed objective response as per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (version 1.1). All patients who received at least one dose of study drug were included in all analyses. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02060188.

Findings

Of the 74 patients who were enrolled between March 12, 2014, and March 16, 2016, 40 (54%) had received three or more previous treatments. At a median follow-up of 12·0 months (IQR 8·6–18·0), 23 (31·1%, 95% CI 20·8–42·9) of 74 patients achieved an investigator-assessed objective response and 51 (69%, 57–79) patients had disease control for 12 weeks or longer. Median duration of response was not yet reached; all responders were alive, and eight had responses lasting 12 months or longer (event rate 86%, 95% CI 62–95). The most common grade 3 or 4 drug-related adverse events were increased concentrations of lipase (six [8%]) and amylase (two [3%]). 23 (31%) patients died during the study; none of these deaths were deemed to be treatment related by the investigator.

Interpretation

Nivolumab provided durable responses and disease control in pre-treated patients with dMMR/MSI-H metastatic colorectal cancer, and could be a new treatment option for these patients.

Funding

Bristol-Myers Squibb.

FDA grants nivolumab accelerated approval for MSI-H or dMMR colorectal cancer

On July 31, 2017, the U.S. Food and Drug Administration granted accelerated approval to nivolumab (OPDIVO, Bristol-Myers Squibb Company) for the treatment of patients 12 years and older with mismatch repair deficient (dMMR) and microsatellite instability high (MSI-H) metastatic colorectal cancer that has progressed following treatment with a fluoropyrimidine, oxaliplatin, and irinotecan.

The approval was based on data from Study CA209142 (CHECKMATE 142; NCT 02060188), a multicenter, open-label, single arm study conducted in 53 patients with locally determined dMMR or MSI-H metastatic colorectal cancer (CRC) who had disease progression during, after, or were intolerant to prior treatment with fluoropyrimidine-, oxaliplatin-, and irinotecan-based chemotherapy. This was a subset of the 74 patients who received at least one prior regimen for treatment of metastatic disease containing a fluoropyrimidine with oxaliplatin or irinotecan for treatment of metastatic disease. All patients received nivolumab 3 mg/kg by intravenous infusion every 2 weeks until unacceptable toxicity or radiographic progression.

The objective response rate (ORR) as assessed by independent radiographic review committee using RECIST 1.1 was 28% (n=15) (95% CI: 17, 42) in the 53 patients who received prior fluoropyrimidine, oxaliplatin, and irinotecan. Responses lasted 6 or more months for 67% (95% CI: 38, 88) of patients. There was 1 complete response and 14 partial responses. The ORR was 32% (n=24) (95% CI: 22, 44) among the 74 patients in the overall population.

Trials of nivolumab have not been conducted in pediatric patients. Efficacy for adolescent patients (12 years and older) with MSI-H or dMMR metastatic CRC is extrapolated from the results in the respective adult population.

The most common adverse reactions (≥20%) to nivolumab as a single agent include fatigue, rash, musculoskeletal pain, pruritus, diarrhea, nausea, asthenia, cough, dyspnea, constipation, decreased appetite, back pain, arthralgia, upper respiratory tract infection, pyrexia.

The recommended nivolumab dose for this indication is 240 mg every 2 weeks.

Full prescribing information is available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125554s034lbl.pdf

FDA granted this application priority review status. As a condition of accelerated approval, further studies are required to confirm clinical benefit of nivolumab for this indication. A description of FDA expedited programs is in the Guidance for Industry: Expedited Programs for Serious Conditions-Drugs and Biologics, available at: http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm358301.pdf.

pembrolizumab, anti-PD medicijnen, immuuntherapie, PD-1 ligand mutatie, overall overleving, progressievrije tijd, immuuntherapie, darmkanker, FOLFOX, Folfirinox, FDA goedkeuring, nivolumab