30 april 2022: Lees ook dit boek , een e-mailverslag van Daniele Pinedo, de dochter van prof. dr. Pinedo die eierstokkanker overwon: https://kanker-actueel.nl/beter-worden-is-niet-voor-watjes-auteurs-danielle-pinedo-en-bart-van-eldert-vertellen-over-hun-leven-met-en-zonder-kanker.html

30 april 2022: verschillende nieuwe bronnen.

Bij toeval kwam ik op deze David de Wied-lezing "Primaire tumor vriend of vijand" van prof. dr. Pinedo uit 2001. Waarin hij o.a. pleit voor niet weghalen van lymfklieren bij borstkanker bv. maar beter het immuunsysteem te stimuleren met bv GM-GSF - granulocyte macrophage-colony stimulating factorEn die aanpak is nog steeds actueel blijkt uit de vele studies die nog steeds gedaan worden met GM-GSF - granulocyte macrophage-colony stimulating factorHier een aantal links naar studies met GM-GSF - granulocyte macrophage-colony stimulating factor welke in farmaceutisch gebruik ook Sagramostim of Molgramostim wordt genoemd.

Klik op de links voor de artikelen of studierapporten plus bijbehorende referenties en gelijksoortige artikelen. Het is heel veel dus ik geef alleen de titels van enkele reviewstudies plus onderaan artikel refentielijsten. Maar lees ook nog eens de lezing die prof. dr. Pinedo hield in 2001 verderop in dit artikel. Hij was zijn tijd ver vooruit in 2000. 

Als eerste een link naar de studie die prof. dr. Pinedo deed bij patiënten met gevorderde uitgezaaide borstkanker en waar hij naar refereerde in zijn lezing hieronder in dit artikel.

Klik op de PDF van de beschrijving in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde: https://www.ntvg.nl/system/files/publications/1991104150001a.pdf

Of op deze link, abstract staat onderaan de lezing: 

Prolonged neoadjuvant chemotherapy with GM-CSF in locally advanced breast cancer

In 2000 publiceerde prof. dr. Pinedo ook deze studie bij solide tumoren: Biological Concepts of Prolonged Neoadjuvant Treatment plus GM-CSF in Locally Advanced Tumors

De meest recente reviewstudie over gebruik van GM-GSF (Sargramostim) is uit 2021, abstract staat verderop onder de lezing: 

Sargramostim (rhu GM-CSF) as Cancer Therapy (Systematic Review) and An Immunomodulator. A Drug Before Its Time?



In 2014 werd deze studie gepubliceerd: Use of GM-CSF as an adjuvant with cancer vaccines: beneficial or detrimental?

In 2020 werd deze reviewstudie gepubliceerd: 

GM-CSF: A Promising Target in Inflammation and Autoimmunity

Voor gelijksoortige artikelen klik op deze link


April 2020: Onderstaand de volledige tekst van de lezing die Prof Pinedo hield op de Universiteit van Utrecht op vrijdag 20 april 2001.

'Primaire tumor, vriend of vijand?'
Prof. Dr. H.M. Pinedo

David de Wied-lezing 2001
20 april 2001

De primaire tumor: vriend of vijand?


Ontvankelijkheid voor nieuwe ideeën 
In de tweede helft van de 19e eeuw stelde de patholoog-anatoom Virchow het belang vast van de lymfeklier als afvoerstation van aangedane organen. Lymfeklieren spelen een belangrijke rol bij kanker. Aan het einde van de 19e eeuw verfijnde de beroemde chirurg William Halsted de techniek van de borstamputatie en stelde hij de noodzaak tot verwijdering van alle okselklieren met de daarin aanwezige uitzaaiingen aan de orde (fig. 1). U moet zich realiseren dat dit werk dateert uit een tijd waarin kankerbehandeling slechts uit chirurgie bestond. In die tijd was het radicaal wegsnijden van borst en lymfeklieren zonder discussie de enige uitweg met een kans op overleving van de patiënt.

In de eerste helft van de 20e eeuw deed de radiotherapie haar intrede, terwijl ook de hormoontherapie en chemotherapie inmiddels meer dan 50 jaar bestaan. Kort na de 2e wereldoorlog stelde Farber het gunstige effect van methotrexaat bij leukemiepatiëntjes al vast. Deze foliumzuur-antagonist bleek later ook effectief bij borstkanker en andere tumortypen.
Bovendien heeft de voortgang in de kennis van de biologie en immunologie van de tumor in de afgelopen 20 jaar duizelingwekkende vormen aangenomen. 
Het concept van Halsted hield helaas, ondanks al deze ontwikkelingen, meer dan een eeuw stand. De gevestigde orde heeft moeite met het integreren van de nieuwe disciplines en van de kennis van de tumor-immunologie in het moderne multidisciplinaire beleid. Zij kunnen deze ontwikkelingen niet in snel tempo ten volle volgen, wat tot onnodige vertragingen leidt. De borstsparende ingreep had bijvoorbeeld veel eerder kunnen worden ingevoerd, maar de stap bleek lange tijd te groot. 
Een ander voorbeeld is de introductie van de schildwachtklier procedure. Hierbij wordt de eerste klier in het afvoergebied van een orgaan op microscopische uitzaaiing onderzocht. Bij afwezigheid van kanker worden alle overige klieren ongemoeid gelaten. Ook deze ingreep kwam veel te laat. Overigens vindt deze procedure nog steeds op te beperkte schaal toepassing. Hoofddoel van de ingreep is beperking van de mutilatie. De patiënt wordt een opgezette arm bespaard, maar ik ben de mening toegedaan dat het behoud van de klieren ook een gunstig effect zal blijken te hebben op de overleving van de patiënt met borstkanker (fig. 2). 

Waarom heeft de mens, in dit geval de oncoloog, zo'n moeite oude gewoontes overboord te zetten en nieuwe kennis snel te implementeren? De omstandigheden zijn immers drastisch gewijzigd. In deze David de Wied-lezing wil ik een lans breken voor nieuw onderzoek op het gebied van de behandeling van lokaal uitgebreide vormen van kanker (LUK). Daarbij wil ik een pleidooi houden voor onderzoek naar de mogelijkheid tot profiteren van de biologische processen in de tumor en afvoerende lymfeklieren bij de bestrijding van de uitzaaiingen. Dit kan door het in situ laten van de primaire tumor gedurende langere tijd, terwijl gebruik wordt gemaakt van de verworven kennis van de tumor-biologie en de chemo-immunotherapie. Vooralsnog stel ik dit alleen voor ter behandeling van lokaal uitgebreide tumoren, die ongeacht de toegepaste conventionele behandelingen een zeer slechte prognose hebben. Veel klinisch onderzoek en talloze klinische ervaringen, die ik in de afgelopen 30 jaar als oncoloog heb opgedaan, hebben deze visie bij mij alleen maar versterkt. Laat de primaire tumor en de afvoerende lymfeklieren, waarin het immuunsysteem reeds talloze reacties tegen het gezwel heeft ingezet, ons bijstaan voordat wij dit gezwel én de klieren verwijderen. Bij snelle en haastige verwijdering van een groot gezwel overlijden de meeste patiënten hoe dan ook binnen enkele jaren aan hun uitzaaiingen. De stap lijkt groot, maar het is zeker een poging waard. Gooien wij het kind niet met het badwater weg door de tumor en de afvoerende klieren direct na de diagnose te verwijderen?

Lokaal uitgebreide tumoren
De behandeling van patiënten met een lokaal uitgebreide vorm van kanker (LUK) is een complex klinisch probleem. Hoewel door operatieve verwijdering van de tumor en bestraling meestal lokale controle kan worden bereikt, zien we vaak korte tijd na de behandeling uitzaaiingen verschijnen. Deze uitzaaiingen beïnvloeden in sterke mate het ziektebeloop en de prognose c.q. de overleving van deze patiënten. Dit geldt voor vrijwel alle tumortypen, inclusief borstkanker, slokdarmkanker, maagkanker, tumoren van het hoofd-halsgebied etc. Deze tumoren hebben bij het stellen van de diagnose meestal micrometastasen (door uitzaaiing ontstane kleine gezwellen op afstand) die met standaard diagnostiek niet aantoonbaar zijn. Na behandeling van het primaire gezwel groeien zij echter snel uit tot zichtbare metastasen. In de volksmond werd dit verschijnsel jarenlang uitgelegd als een gevolg van de blootstelling van tumorcellen aan 'zuurstof' tijdens de operatie. Met geavanceerde technieken zijn bij deze patiënten en zelfs bij patiënten met een kleine tumor in een vroeg stadium van de ziekte kankercellen in bloed en beenmerg aangetoond. Een multidisciplinaire aanpak, waarbij begonnen wordt met enkele cytostaticakuren om de meest gevoelige cellen te doden, heeft de behandelingsresultaten voor deze patiënten verbeterd. Hierbij worden meestal drie kuren chemotherapie toegediend met als doel de primaire tumor te verkleinen en micrometastasen in een vroeg stadium te elimineren. Daarna volgt meestal een lokale behandeling met chirurgie, en vaak nog radiotherapie, waarna wederom drie cycli chemotherapie worden toegepast. Dit noemen we de zogenaamde 'sandwich behandeling'. 

Eigen observaties
In ons instituut hebben we het lokaal uitgebreide borstkanker (LUBK) , en recentelijk ook het slokdarm carcinoom, gekozen als model voor een nieuwe aanpak in studieverband. Onze strategie berust op hypothesen uit de immunologie en het angiogenese (vaatgroei) onderzoek. Het LUBK bestaat uit een heterogene groep borsttumoren met verschillende biologische en klinische eigenschappen. Tot deze groep behoren tumoren groter dan 5 cm, die vaak naar locoregionale lymfeklieren zijn uitgezaaid, terwijl met conventionele onderzoeksmethoden geen metastasen op afstand aantoonbaar zijn. Daarbij kan ook de huid van de borst aangetast raken, de meest kwaadaardige vorm van LUBK. Patiënten met een LUBK hebben een kleine kans op genezing wanneer zij alleen met chirurgie en radiotherapie worden behandeld. Minder dan 20% van deze patiëntengroep leeft vijf jaar na deze behandeling nog steeds. Ook bij dit tumortype heeft preoperatieve (neo-adjuvante) chemotherapie, bestaande uit drie kuren, de overleving van de patiënten verbeterd. De meeste patiënten krijgen dan na de locale behandeling weer chemotherapie, de sandwich-benadering (fig. 3). 

In onze studie werden 42 patiënten met LUBK behandeld met meer dan drie pre-operatieve kuren die bestaan uit een vrij hoge dosis doxorubicine, cyclofosfamide en Granulocyte-Macrophage colony stimulating factor (GM-CSF). GM-CSF is een groeifactor die de voorstadia van de witte bloedcel in het beenmerg tot deling en rijping brengt. Zo wordt de kans op infectie na chemotherapie verkleind en iedere nieuwe kuur zonder vertraging toegediend. Daarnaast heeft GM-CSF ook eigenschappen die tot stimulatie van het immuunsysteem leiden. Ons doel was de behandeling na drie kuren voort te zetten. Aanvankelijk werden enkele patiënten met vier kuren behandeld. Maar in het verloop van de studie werden, als de bijwerkingen dit toelieten, vijf en uiteindelijk zes kuren voor de operatie gegeven. 

We zagen bij 98% van de patiënten een aanzienlijke verkleining van de tumor (fig. 4). Slechts bij één patiënt bleef het gezwel onveranderd in grootte tijdens de neo-adjuvante chemotherapie. Bij geen van de patiënten groeide de tumor tijdens deze behandeling. De bijwerkingen waren matig tot ernstig en betroffen vooral een tijdelijke daling van de witte bloedcellen en bloedplaatjes. Bij iedere nieuwe kuur was het bloedbeeld echter weer hersteld. Andere bijwerkingen waren anemie (bloedarmoede) met behoefte aan bloedtransfusie, en kortstondige ontsteking van de slijmvliezen. Klinisch hartfalen als gevolg van de doxorubicine werd nimmer waargenomen. Regelmatig onderzoek naar de hartfunctie was wel de aanleiding bij enkele patiënten de neo-adjuvante therapie tot vijf kuren te beperken en over te gaan tot de borstamputatie. Er deden zich geen dodelijke complicaties voor, ook niet op langere termijn. De patiënten die zes preoperatieve kuren kregen hebben een ziektevrije (zonder uitzaaiingen) vijf-jaars overleving van 66% (fig. 5) en een vijf-jaars overleving van 79% (fig. 6).
Zes van de 11 patiënten met huidinfiltratie, de subgroep met verreweg de slechtste prognose, zijn ziektevrij. De observatieperiode na behandeling van alle 42 patiënten is inmiddels minstens 5 jaar! In sommige gevallen vonden wij een zeer sterke woekering van het bindweefsel in de verwijderde borst, waarin vele macrofagen als enige restant van de LUBK.

Deze hoopgevende resultaten bij patiënten, die deze nieuwe, langdurige preoperatieve behandeling met inbegrip van GM-CSF ondergingen, hebben geleid tot een groot onderzoeksprogramma. In een internationale, gerandomiseerde studie worden de genoemde bevindingen op grote schaal getoetst. Daarbij wordt behalve naar het moment van de operatieve interventie ook gerandomiseerd tussen GM-CSF en G-CSF. G-CSF stimuleert alleen de prolifisatie en differentiatie van de voorstadia van de witte bloedcel. Met deze tweede loting wordt het immunologisch effect van de GM-CSF getoetst, aangezien G-CSF het immunologisch effect van GM-CSF mist (fig. 7).

Immunologische effecten van GM-CSF 
Immunologische studies en klinisch onderzoek naar o.a. het nut van vaccinaties bij kanker hebben de aandacht gevestigd op nieuwe immunotherapeutische strategieën bij de behandeling van kanker. De nieuwste protocollen maken gebruik van de unieke eigenschappen van de recent ontdekte dendritische cellen. Dendritische cellen zijn
afkomstig van stamcellen in het beenmerg. Na differentiatie worden zij professionele antigeen (immuunactiverend eiwit op de celmembraan) presenterende cellen. Zij zijn optimaal uitgerust om tumorspecifieke antigenen te presenteren aan naïeve, memory T-cellen. Op de membraan van de kankercel worden meerdere immuunactiverende eiwitten tot expressie gebracht. Het spreekt vanzelf dat er nog vele antigenen zullen worden ontdekt. Deze antigenen zijn potentiële doelen voor cel dodende T-cellen. Dit zijn witte bloedcellen die in staat zijn cellen met bepaalde oppervlakte-eiwitten te herkennen en te doden. Uitgaande van de veronderstelling dat dendritische cellen in vivo deze cytotoxische T-cellen kunnen activeren, werd ons behandelschema voor patiënten met LUBK aangepast en verlengd. Zo kreeg dit proces maximaal de tijd om tot ontwikkeling te komen.
De kans dat deze effecten daadwerkelijk worden gerealiseerd wordt op deze manier steeds groter (fig. 8). 

Deze immunologische hypothese is één van de twee hypothesen van onze strategie. De hypothese veronderstelt dat combinatie van chemotherapie, GM-CSF én de langdurige aanwezigheid van de primaire tumor en de drainerende lymfeklieren, leidt tot mobilisatie en optimale differentiatie van dendritische cellen. Op deze manier worden de tumorspecifieke cel dodende T-cellen in de oksel-lymfeklieren geactiveerd. De cytotoxische T-cellen, die hun weg naar het bloed vinden, zouden vervolgens bij moeten dragen aan een verkleining van de tumor en uitroeiing van micrometastasen. 

Potentieel relevante processen 
In de afgelopen jaren heeft onderzoek groter inzicht gegeven in de interactie tussen tumoren en het immuunsysteem. Ik zal een aantal immunologische processen, die voor onze strategie bij LUBK relevant kunnen zijn, kort toelichten. 

1) Afname productie immuunsuppressieve factoren. Verkleining van de primaire tumor onder invloed van de chemotherapie zal de hoeveelheid immuunsuppressieve factoren afkomstig van de tumorcellen verminderen. Tumoren produceren eiwitten die de activatie van T-cellen kunnen remmen en die de groei en rijping van dendritische cellen remmen. Vernietiging van tumorcellen zal de productie van deze immuunsuppressieve cytokinen verminderen en de inductie van cel dodende T-cellen vergemakkelijken.

2) Verbeterde mobilisatie en differentiatie van dendritische cellen. 
Bij patiënten met lokaal uitgebreide borstkanker is een gestoorde uitrijping c.q. differentiatie van dendritische cellen beschreven. De behandeling met GM-CSF versterkt niet alleen de mobilisatie van de voorstadia van de dendritische cel, maar is tevens in staat hun uitrijping en activatie respectievelijk te verbeteren en te versterken. Hierdoor kan een efficiënte presentatie van tumor antigenen en activatie van tumorspecifieke cel dodende T-cellen plaatsvinden. 

3) Door GM-CSF gestimuleerde mobilisatie van dendritische cellen naar de tumor en daardoor verbeterde overleving van tumor infiltrerende lymfocyten. 
Behandeling met GM-CSF resulteert in een groter aantal dendritische cellen ter plaatse van de tumor en oksel-lymfeklieren. In eerdere studies werd een betere prognose waargenomen bij patiënten met een groot aantal dendritische cellen in de tumor. Dit fenomeen kan worden verklaard door bescherming door dendritische cellen van lymfocyten in de tumor tegen zogenaamde tumor geïnduceerde celdood. Tumoren die het Fas-ligand tot expressie brengen kunnen via dit eiwit geprogrammeerde celdood (apoptose) van T-cellen teweegbrengen. Er is beschreven dat dendritische cellen deze T-cellen kunnen beschermen tegen de voortijdige geprogrammeerde dood. 

4) Apoptose van de tumorcel en dendritische cel-afhankelijke kruisactivatie van cytotoxische T-cellen. 
Dendritische cellen kunnen met gemak apoptotische celfragmenten opnemen en vervolgens de antigenen van deze apoptotische cellen presenteren aan cytotoxische T-cellen. Door chemotherapie geïnduceerde apoptose van tumorcellen zal de beschikbaarheid van tumorantigenen ook via dit proces worden vergemakkelijkt.

5) 'Priming' (africhten) van tumorspecifieke cytotoxische T-cellen in de drainerende lymfeklieren. 
Lymfeklieren vormen het natuurlijke trefpunt voor dendritische cellen en circulerende T-cellen. Zij vormen het optimale micromilieu voor het leveren van vereiste cytokinen en co-stimulerende signalen bij het 'primen' van T-cellen. Het in stand houden van de lymfeklieren tijdens de neo-adjuvante chemotherapie verzekert optimale omstandigheden waarin met tumorantigeen beladen dendritische cellen T-cellen kunnen treffen, aan zich binden en activeren. 

De langere aanwezigheid van de tumor-drainerende lymfeklieren, het continue aanbod van antigenen, de dendritische celmobilisatie en hun activering door het grote aantal chemotherapie cycli met GM-CSF, zou een verklaring kunnen zijn voor de langdurige overleving van onze patiënten met lokaal uitgebreide borstkanker.

Anti-angiogene eigenschappen van de primaire tumor
De tweede hypothese, waarop onze toegepaste strategie rust, gaat uit van de productie van anti-angiogene eiwitten door de primaire tumor, die via het bloed de micrometastasen 'slapende' houden. De vorming van nieuwe bloedvaten vanuit bestaande vaten, angiogenese genaamd, is een vereiste voor de groei van de primaire tumor en haar uitzaaiingen. 
De omschakeling van een avasculair tumortje naar een vasculaire tumor wordt bepaald door pro- en anti-angiogene factoren. Bij een overmaat aan pro-angiogene factoren zullen nieuwe vaten worden gevormd, terwijl angiogeneseremmers tumoren in de 'slapende' toestand weten te houden (fig. 9). De apoptose in 'slapende' metastasen is sterk toegenomen in vergelijking met die in groeiende tumoren, terwijl de proliferatie in beide situaties gelijk is. Verschillende normale celsoorten kunnen het angiogene/anti-angiogene evenwicht beïnvloeden, zoals fibroblasten, macrofagen en endotheelcellen. Recent ontdekte ik met mijn promovendus Henk Verheul dat de thrombocyt het transportmiddel is in ons bloed van de 'Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). De thrombocyt transporteert behalve deze zeer potente angiogene factor ook andere angiogene en anti-angiogene stoffen in speciale compartimenten. Als gevolg van het continue vastlopen van bloedplaatjes in solide tumoren ('trapping') vindt een voortdurende uitstorting van deze factoren plaats in de solide tumor, ongeacht het tumortype. Een relatie tussen de slechte prognose van kankerpatiënten en een hoog aantal circulerende bloedplaatjes is niet uit de lucht gegrepen.

De anti-angiogene factoren
Wij hebben in de afgelopen jaren door het werk van Judah Folkman en zijn groep steeds meer geleerd over anti-angiogene factoren. In hun diermodel is een peptide aangetoond, het angiostatine, dat door de primaire tumor wordt afgegeven. Deze stof veroorzaakt anti-angiogenese ter plaatse van micrometastasen (fig. 10). 
Na verwijdering van de primaire tumor manifesteerden zich snel groeiende metastasen in hun diermodel. Ook bij patiënten met borstkanker zijn circulerende angiogene en anti-angiogene factoren aangetoond. Bij sommige patiënten stimuleert het serum endotheelcellen in vitro, terwijl het bloed van anderen juist een remming van deze vaatcellen veroorzaakt. Deze remming kon worden opgeheven met behulp van een antilichaam tegen de anti-angiogene stof thrombospondine, hetgeen mogelijk wijst op een anti-angiogene rol voor dit eiwit. Het lijkt er dus op dat de primaire tumor verantwoordelijk is voor het vrijmaken van verschillende pro- en anti-angiogene factoren in het bloed. De exacte bron van deze factoren is echter nog onduidelijk. Opmerkelijk is dat evenals angiostatine, allerlei fragmenten van grotere extracellulaire matrix- en plasma-eiwitten een anti-angiogene werking hebben. Verschillende van deze stoffen worden inmiddels in vroeg-klinisch onderzoek bestudeerd.
Hiertoe horen fragmenten van fibronectine, collageen XVIII, plasminogeen en prothrombine die alle vrijkomen tijdens opbouw en afbraak van tumor-weefsel met haar extracellulaire matrix.
Het is waarschijnlijk gemaakt dat een metallo-elastase afkomstig van macrofagen, het urokinase en matrix-metalloproteinase-3 verantwoordelijk zijn voor de productie van angiostatine. Verder is bekend dat introductie (transfectie) van het GM-CSF gen in kankercellen hun uitgroei tot een tumor in vivo afremt. Dit effect gaat hand in hand met een toename van het aantal macrofagen in deze tumoren en een stijging van bloedwaarden van angiostatine in het proefdier. Deze waarnemingen suggereren dat er voor de productie van angiogenese-remmer(s) een rol is weggelegd voor GM-CSF. Het is niet ondenkbeeldig dat andere anti-angiogene fragmenten van grote eiwitten op vergelijkbare wijze worden geproduceerd. Wij vonden bij onze patiënten na de chemo-immunotherapie ook een sterke toename van het aantal macrofagen in de tumor. Dit is waarschijnlijk een gevolg van de GM-CSF behandeling. Naar analogie van het diermodel zijn deze macrofagen mogelijk verantwoordelijk voor de productie van angiostatine en andere angiogenese-remmende eiwitfragmenten.

De tweede hypothese houdt in dat de langdurige aanwezigheid van de primaire tumor tijdens de behandeling leidt tot een continue afgifte van anti-angiogene peptiden aan het bloed. De productie van deze factoren zou dan plaats vinden in zowel de kankercel als het daartussen liggende stroma (bijvoorbeeld infiltrerende macrofagen). Deze anti-angiogene factoren kunnen micrometastasen in een 'slapende' toestand houden en synergie vertonen met de chemotherapie. Bij afname van de primaire tumor vóór het einde van de systemische (medicamenteuse) behandeling, zal een locale ontstekingsreactie op de plaats van de oorspronkelijke tumor blijven voortbestaan. Weefselombouw zal, net als in de tumor, leiden tot afbraak van de extracellulaire matrix door proteasen en de enzymatische klieving van extracellulaire en plasma-eiwitten stimuleren. De fragmenten afkomstig van deze eiwitten zouden, evenals in het proefdier, angiostatine kunnen bevatten. Afgifte van deze factoren aan het bloed zal de groei van micrometastasen remmen en synergistisch werken met de chemotherapie, die wordt voortgezet. Momenteel onderzoeken wij, voor, tijdens en na de neo-adjuvante therapie, het effect van plasma en serum van de patiënt met een lokaal uitgebreide tumor op de proliferatie van endotheelcellen. Daarnaast zijn wij op zoek naar angiogenese-remmende fragmenten van extracellulaire matrix eiwitten.

Andere lokaal uitgebreide tumoren
Het is hoog tijd dat er vergelijkbaar onderzoek wordt opgezet bij andere lokaal uitgebreide tumoren. In ons instituut zijn wij inmiddels begonnen met het slokdarm-carcinoom. Ook bij dit tumor-type is men niet verder gekomen dan de sandwich-behandeling. Deze tumor heeft evenals de lokaal uitgebreide borstkanker LUBK een zeer slechte prognose door de aanwezige micrometastasen. Met drie kuren chemotherapie voor de lokale behandeling en drie na afloop hiervan, blijven de resultaten zeer onbevredigend. Evenals bij de LUBK vergelijken wij langdurige chemo-immunotherapie met de standaard sandwich-benadering. Andere lokaal uitgebreide tumoren die voor dit soort studies in aanmerking komen zijn het maagcarcinoom, blaascarcinoom en tumoren in het hoofd-halsgebied. 

Relatie tussen twee hypothesen
Het zal duidelijk zijn dat de twee hypothesen waar de besproken strategie op rust met elkaar samenhangen. Er bestaat een aanzienlijke interactie tussen de immunologische en anti-angiogene effecten van onze behandelingsstrategie bij deze lokaal uitgebreide tumoren. Pro-angiogene factoren zoals de vascular endothelial growth factor (VEGF) laten in het laboratorium en bij patiënten een remmende werking op de functie van dendritische cellen zien. De bloedplaatjes zouden een rol kunnen spelen in dit proces. Het is aannemelijk dat remmers van de angiogenese een tegengesteld effect zullen hebben. Adhesiemoleculen, die essentieel zijn voor de interactie tussen endotheel en lymfocyten, worden onderdrukt door pro-angiogene factoren, terwijl zij terugkeren na blootstelling aan angiogenese remmers zoals thrombospondin en plaatjes factor 4.

Conclusie
Langdurige neo-adjuvante chemotherapie gecombineerd met GM-CSF lijkt gunstige resultaten op te leveren bij patiënten met lokaal uitgebreide borstkanker. De hypothesen achter deze strategie gaan ervan uit dat biologische processen in de primaire tumor door de oncoloog kunnen worden uitgebuit. Bij onze patiënten was het effect het meest uitgesproken bij mensen die zes kuren chemotherapie toegediend kregen. Daarbij blijven de primaire tumor en de drainerende lymfeklieren dus maanden lang ongemoeid gelaten door chirurg en/of radiotherapeut. Tijdens deze periode trad nimmer progressie van de primaire tumor op. Metastasen deden zich evenmin voor gedurende de neo-adjuvante therapie. Dit geldt zelfs voor de tumoren met huidinfiltratie. De gegevens suggereren dat deze lymfeklieren een belangrijke 'life line' zijn voor deze patiënten met een hoog risico.

Onze bevindingen en die van recent preklinisch onderzoek rechtvaardigen een nieuwe, frisse kijk op de behandeling van (lokaal uitgebreide) primaire tumoren. Verder onderzoek naar de waarde van de langdurige neo-adjuvante therapie, gebruikmakend van biologische eigenschappen van de primaire tumor en haar afvoerende lymfeklieren, is mijns inziens zeer urgent. Wij hebben een internationale gerandomiseerde studie opgezet, de Spinoza trial, die de conventionele sandwichtherapie en de verlengde preoperatieve chemo-immunotherapeutische benadering bij deze groep borstkankerpatiënten vergelijkt.
Het is tijd dat wij onze vastgeroeste principes eens overboord gooien en meer en vooral beter gebruik maken van de nieuwe disciplines en zeker van de overweldigende verrijking van onze kennis van de tumorbiologie. 
Halsted verrichtte zijn belangrijke werk in de negentiende eeuw. Ons werk mag in de 21e eeuw niet dezelfde vertraging tot gevolg hebben, die wij in de vorige eeuw bij de ontwikkeling van technieken als de borstsparende ingreep en de schildwachtklier-procedure hebben meegemaakt. Vastgeroeste ideeën moeten wijken ter wille van een snelle implementatie van nieuwe principes. Nieuwe ideeën moeten niet a-priori worden verworpen.


Curriculum Vitae

Herbert Michael (Bob) Pinedo (1943) studeerde geneeskunde in Leiden. Na zijn artsexamen in 1967, zijn promotie in 1972 en zijn registratie als internist, werd hij chef de clinique van de afdeling Interne Geneeskunde in het Academisch Ziekenhuis in Utrecht. 

Van 1974 tot 1976 was hij als gastmedewerker verbonden aan het National Cancer Institute in de Verenigde Staten, waar hij farmaciestudenten opleidde. In 1976 werd hij hoofd van de werkgroep oncologie van het AZU. De Vrije Universiteit in Amsterdam benoemde hem vervolgens in 1979 tot professor en hoofd van de afdeling Geneeskundige Oncologie. Tussendoor was Pinedo een aantal jaren verbonden aan het Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leewenhoekziekenhuis. Eerst als hoofd laboratorium Farmacologie en later als Klinisch Wetenschappelijk Directeur. 

Bob Pinedo geldt als een onderzoeker met internationale bekendheid. Zijn hele wetenschappelijke carrière staat in het teken van het werkingsmechanisme van anti-kankermiddelen. De nadruk ligt daarbij op klinisch en experimenteel onderzoek. Binnen zijn afdeling ontwikkelde hij de immunotherapie, het angiogenese-onderzoek en de gentherapie. De waardering voor zijn werk kwam tot uitdrukking in verschillende prijzen: de Bristol-Myers-Squibb Foundation Cancer Grant Award (1992), de International Chiron Award for Bioclinical Research and Training (1993), de Josef Steiner Award (1995) en de Spinoza Award (1997). Bob Pinedo is lid van de Koninklijke Nederlandse Academie van Wetenschappen en werd benoemd tot Ridder van de Nederlandse Leeuw.

Copyright van deze lezing berust bij Prof. Pinedo en is ons beschikbaar gesteld door de Universiteit van Utrecht, waarvoor dank.

Prolonged neoadjuvant chemotherapy with GM-CSF in locally advanced breast cancer

Abstract

Background: Neoadjuvant chemotherapy improves survival in patients with locally advanced breast cancer (LABC). Usually three to four cycles of conventional-dose neoadjuvant chemotherapy are administered prior to local therapy, and another three cycles thereafter. In an attempt to improve results, we increased the dosages and applied GM-CSF, which, besides being a hematopoietic growth factor, has become increasingly known for its immunostimulatory effects, which might enhance the antitumor effect.

Methods: Forty-two patients with stage IIIA or IIIB breast cancer were treated with doxorubicin (A) (90 mg/m2) and cyclophosphamide (C) (1,000 mg/m2) at three-weekly intervals. In the second and fourth cycle a 10% dose reduction of both agents was applied. On the second day GM-CSF 250 micrograms/m2/day was started and given for 10 days. Initially, some patients were treated with < or = four cycles, but as the study progressed and toxicity appeared tolerable, six cycles were given whenever possible. After the chemotherapy, patients underwent surgery and postoperative radiotherapy.

Results: The response rate for the whole group to AC was 98% (95% confidence interval 94%-100%), with a clinical complete response rate of 50% (95% confidence interval 35%-65%). Six patients had a pathological complete response. Median follow-up from the start of chemotherapy is 49 months (range 10-100). The disease-free survival (DFS) at three years is 57% and the overall survival (OS) at three years is 79%. There is a significant trend for improved DFS (p = 0.0000) and OS (p = 0.0002) with increasing number of cycles.

Conclusion: The results of the present study with neoadjuvant dose-intensive AC chemotherapy and GM-CSF compare favorably with previous studies in patients with LABC. This is most apparent in patients who received six cycles of neoadjuvant chemotherapy. We hypothesize that these encouraging results are probably related to the prolonged presence of the primary tumor, and to the long-term administration of GM-CSF with the primary tumor and axillary lymph nodes in situ. Therefore, a randomized study is warranted. We already initiated an international randomized trial in patients with LABC in order to answer two questions. First, does prolonged neoadjuvant chemotherapy result in an improved DFS and OS in comparison with the conventional approach, and secondly, what is the effect of GM-CSF in this approach in comparison with G-CSF?

Similar articles

Cited by 9 articles

Sargramostim (rhu GM-CSF) as Cancer Therapy (Systematic Review) and An Immunomodulator. A Drug Before Its Time?

SYSTEMATIC REVIEW article

Front. Immunol., 17 August 2021 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.706186

Sargramostim (rhu GM-CSF) as Cancer Therapy (Systematic Review) and An Immunomodulator. A Drug Before Its Time?

Hillard M. Lazarus1*Carolyn E. Ragsdale2Robert Peter Gale3 and Gary H. Lyman4
  • 1Department of Medicine, Case Western Reserve University, Cleveland, OH, United States
  • 2Medical Affairs, Partner Therapeutics, Inc., Lexington, MA, United States
  • 3Centre for Haematology, Department of Immunology and Inflammation, Imperial College London, London, United Kingdom
  • 4Public Health Sciences and Clinical Research Divisions, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, United States

Background: Sargramostim [recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (rhu GM-CSF)] was approved by US FDA in 1991 to accelerate bone marrow recovery in diverse settings of bone marrow failure and is designated on the list of FDA Essential Medicines, Medical Countermeasures, and Critical Inputs. Other important biological activities including accelerating tissue repair and modulating host immunity to infection and cancer via the innate and adaptive immune systems are reported in pre-clinical models but incompletely studied in humans.

Objective: Assess safety and efficacy of sargramostim in cancer and other diverse experimental and clinical settings.

Methods and Results: We systematically reviewed PubMed, Cochrane and TRIP databases for clinical data on sargramostim in cancer. In a variety of settings, sargramostim after exposure to bone marrow-suppressing agents accelerated hematologic recovery resulting in fewer infections, less therapy-related toxicity and sometimes improved survival. As an immune modulator, sargramostim also enhanced anti-cancer responses in solid cancers when combined with conventional therapies, for example with immune checkpoint inhibitors and monoclonal antibodies.

Conclusions: Sargramostim accelerates hematologic recovery in diverse clinical settings and enhances anti-cancer responses with a favorable safety profile. Uses other than in hematologic recovery are less-well studied; more data are needed on immune-enhancing benefits. We envision significantly expanded use of sargramostim in varied immune settings. Sargramostim has the potential to reverse the immune suppression associated with sepsis, trauma, acute respiratory distress syndrome (ARDS) and COVID-19. Further, sargramostim therapy has been promising in the adjuvant setting with vaccines and for anti-microbial-resistant infections and treating autoimmune pulmonary alveolar proteinosis and gastrointestinal, peripheral arterial and neuro-inflammatory diseases. It also may be useful as an adjuvant in anti-cancer immunotherapy.

Highlights

● Sargramostim (yeast-derived rhu GM-CSF) accelerates bone marrow recovery after exposure to bone marrow damaging exposures. Safety and efficacy studies in other clinical settings warrant further study.

● Endogenous GM-CSF modulates the innate and adaptive immune systems and acts on multiple hematopoietic lineages.

● rhu GM-CSF and rhu G-CSF have distinct mechanisms of action with different clinical effects; they are not inter-changeable.

● Data in melanoma suggest the potential of adjuvant sargramostim to improve cancer outcomes and reduce the toxicity of immune checkpoint inhibitors.

● Sargramostim may have a role as an adjuvant to anti-fungal agents for resistant infections, improve immune suppression associated with sepsis and trauma, have benefit in lung disorders such as autoimmune pulmonary alveolar proteinosis and acute respiratory distress syndrome, and improve symptoms in neuro-degenerative disorders.

Acknowledgments

We thank Jill Luer (Secundum Artem) for support in study design and data abstraction and Ila Joshi (Partner Therapeutics) for constructing Figure 4.

Supplementary Material

The Supplementary Material for this article can be found online at: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.706186/full#supplementary-material

References

1. Burgess AW, Metcalf D. The Nature and Action of Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factors. Blood (1980) 56(6):947–58. doi: 10.1182/blood.V56.6.947.947

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

2. Metcalf D. Hematopoietic Cytokines. Blood (2008) 111(2):485–91. doi: 10.1182/blood-2007-03-079681

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

3. Hamilton JA, Anderson GP. GM-CSF Biology. Growth Factors (2004) 22(4):225–31. doi: 10.1080/08977190412331279881

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

4. United States Food and Drug Administration. Executive Order 13944 List of Essential Medicines, Medical Countermeasures, and Critical Inputs. (2021). Available at: https://www.fda.gov/about-fda/reports/executive-order-13944-list-essential-medicines-medical-countermeasures-and-critical-inputs (Accessed April 12, 2021).

Google Scholar

5. Gale RP, Vorobiov A. First Use of Myeloid Colony-Stimulating Factors in Humans. Bone Marrow Transplant (2013) 48(10):1358. doi: 10.1038/bmt.2013.57

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

6. Partner Therapeutics, Inc. LEUKINE®(sargramostim) for Injection, for Subcuteous or Intravenous Use Prescribing Information. (2018).

Google Scholar

7. O’Day SJ, Rabinowe SN, Neuberg D, Freedman AS, Soiffer RJ, Spector NA, et al. A Phase II Study of Continuous Infusion Recombinant Human Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor as an Adjunct to Autologous Bone Marrow Transplantation for Patients With Non-Hodgkin’s Lymphoma in First Remission. Blood (1994) 83(9):2707–14. doi: 10.1182/blood.V83.9.2707.2707

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

8. Bunn PA Jr, Crowley J, Kelly K, Hazuka MB, Beasley K, Upchurch C, et al. Chemoradiotherapy With or Without Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor in the Treatment of Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer: A Prospective Phase III Randomized Study of the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol (1995) 13(7):1632–41. doi: 10.1200/JCO.1995.13.7.1632

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

9. Neidhart JA, Mangalik A, Stidley CA, Tebich SL, Sarmiento LE, Pfile JE, et al. Dosing Regimen of Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor to Support Dose-Intensive Chemotherapy. J Clin Oncol (1992) 10(9):1460–9. doi: 10.1200/JCO.1992.10.9.1460

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

10. Yau JC, Neidhart JA, Triozzi P, Verma S, Nemunaitis J, Quick DP, et al. Randomized Placebo-Controlled Trial of Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating-Factor Support for Dose-Intensive Cyclophosphamide, Etoposide, and Cisplatin. Am J Hematol (1996) 51(4):289–95. doi: 10.1002/(SICI)1096-8652(199604)51:4<289::AID-AJH7>3.0.CO;2-S

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

11. Beveridge RA, Miller JA, Kales AN, Binder RA, Robert NJ, Heisrath-Evans J, et al. Randomized Trial Comparing the Tolerability of Sargramostim (Yeast-Derived RhuGM-CSF) and Filgrastim (Bacteria-Derived RhuG-CSF) in Cancer Patients Receiving Myelosuppressive Chemotherapy. Support Care Cancer (1997) 5(4):289–98. doi: 10.1007/PL00009894

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

12. Lazarus HM, Gale RP. G-CSF and GM-CSF Are Different. Which One Is Better for COVID-19? Acta Haematol (2021) 144(4):355–9. doi: 10.1159/000510352

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

13. Fields KK, Elfenbein GJ, Perkins JB, Janssen WE, Ballester OF, Hiemenz JW, et al. High-Dose Ifosfamide/Carboplatin/Etoposide: Maximum Tolerable Doses, Toxicities, and Hematopoietic Recovery After Autologous Stem Cell Reinfusion. Semin Oncol (1994) 21(5 Suppl 12):86–92.

PubMed Abstract | Google Scholar

14. Beveridge RA, Miller JA, Kales AN, Binder RA, Robert NJ, Harvey JH, et al. A Comparison of Efficacy of Sargramostim (Yeast-Derived RhuGM-CSF) and Filgrastim (Bacteria-Derived RhuG-CSF) in the Therapeutic Setting of Chemotherapy-Induced Myelosuppression. Cancer Invest (1998) 16(6):366–73. doi: 10.3109/07357909809115775

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

15. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, Mulrow C, Gotzsche PC, Ioannidis JP, et al. The PRISMA Statement for Reporting Systematic Reviews and Meta-Analyses of Studies That Evaluate Healthcare Interventions: Explanation and Elaboration. BMJ (2009) 339:b2700. doi: 10.1136/bmj.b2700

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

16. Dorr RT. Clinical Properties of Yeast-Derived Versus Escherichia Coli-Derived Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor. Clin Ther (1993) 15(1):19–29, discussion 18.

PubMed Abstract | Google Scholar

17. Sola RJ, Griebenow K. Effects of Glycosylation on the Stability of Protein Pharmaceuticals. J Pharm Sci (2009) 98(4):1223–45. doi: 10.1002/jps.21504

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

18. Bennett CL, George SL, Vose JM, Nemunaitis JJ, Armitage JL, Armitage JO, et al. Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor as Adjunct Therapy in Relapsed Lymphoid Malignancy: Implications for Economic Analyses of Phase III Clinical Trials. Stem Cells (1995) 13(4):414–20. doi: 10.1002/stem.5530130412

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

19. Bhattacharya P, Thiruppathi M, Elshabrawy HA, Alharshawi K, Kumar P, Prabhakar BS. GM-CSF: An Immune Modulatory Cytokine That can Suppress Autoimmunity. Cytokine (2015) 75(2):261–71. doi: 10.1016/j.cyto.2015.05.030

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

20. De Alessandris S, Ferguson GJ, Dodd AJ, Juss JK, Devaprasad A, Piper S, et al. Neutrophil GM-CSF Receptor Dynamics in Acute Lung Injury. J Leukoc Biol (2019) 105(6):1183–94. doi: 10.1002/JLB.3MA0918-347R

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

21. Metcalf D, Nicola NA, Mifsud S, Di Rago L. Receptor Clearance Obscures the Magnitude of Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Responses in Mice to Endotoxin or Local Infections. Blood (1999) 93(5):1579–85. doi: 10.1182/blood.V93.5.1579.405k01_1579_1585

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

22. Suzuki T, Sakagami T, Young LR, Carey BC, Wood RE, Luisetti M, et al. Hereditary Pulmonary Alveolar Proteinosis: Pathogenesis, Presentation, Diagnosis, and Therapy. Am J Respir Crit Care Med (2010) 182(10):1292–304. doi: 10.1164/rccm.201002-0271OC

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

23. Guilliams M, De Kleer I, Henri S, Post S, Vanhoutte L, De Prijck S, et al. Alveolar Macrophages Develop From Fetal Monocytes That Differentiate Into Long-Lived Cells in the First Week of Life Via GM-CSF. J Exp Med (2013) 210(10):1977–92. doi: 10.1084/jem.20131199

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

24. Wessendarp M, Watanabe M, Liu S, Stankiewicz T, Ma Y, Shima K, et al. Role of GM-CSF in Regulating Metabolism and Mitochondrial Functions Critical to Macrophage Proliferation. bioRxiv (2021) 02.10.430444. doi: 10.1101/2021.02.10.430444

CrossRef Full Text | Google Scholar

25. Inaba K, Inaba M, Romani N, Aya H, Deguchi M, Ikehara S, et al. Generation of Large Numbers of Dendritic Cells From Mouse Bone Marrow Cultures Supplemented With Granulocyte/Macrophage Colony-Stimulating Factor. J Exp Med (1992) 176(6):1693–702. doi: 10.1084/jem.176.6.1693

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

26. Hercus TR, Thomas D, Guthridge MA, Ekert PG, King-Scott J, Parker MW, et al. The Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptor: Linking Its Structure to Cell Signaling and Its Role in Disease. Blood (2009) 114(7):1289–98. doi: 10.1182/blood-2008-12-164004

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

27. Larrivee B, Pollet I, Karsan A. Activation of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 in Bone Marrow Leads to Accumulation of Myeloid Cells: Role of Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor. J Immunol (2005) 175(5):3015–24. doi: 10.4049/jimmunol.175.5.3015

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

28. Sudo T, Motomura Y, Okuzaki D, Hasegawa T, Yokota T, Kikuta J, et al. Group 2 Innate Lymphoid Cells Support Hematopoietic Recovery Under Stress Conditions. J Exp Med (2021) 218(5):e20200817. doi: 10.1084/jem.20200817

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

29. Steinman RM. The Dendritic Cell System and Its Role in Immunogenicity. Annu Rev Immunol (1991) 9:271–96. doi: 10.1146/annurev.iy.09.040191.001415

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

30. Dabritz J. Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor and the Intestinal Innate Immune Cell Homeostasis in Crohn’s Disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2014) 306(6):G455–65. doi: 10.1152/ajpgi.00409.2013

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

31. Rosler B, Herold S. Lung Epithelial GM-CSF Improves Host Defense Function and Epithelial Repair in Influenza Virus Pneumonia-A New Therapeutic Strategy? Mol Cell Pediatr (2016) 3(1):29. doi: 10.1186/s40348-016-0055-5

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

32. Nemunaitis J, Cox J, Meyer W, Courtney A, Hanson T, Green-Weaver C, et al. Comparison of Neutrophil and Monocyte Function by Microbicidal Cell-Kill Assay in Patients With Cancer Receiving Granulocyte Colony-Stimulating Factor, Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor, or No Cytokine After Cytotoxic Chemotherapy: A Phase II Trial. Am J Clin Oncol (1998) 21(3):308–12. doi: 10.1097/00000421-199806000-00023

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

33. Hall MW, Knatz NL, Vetterly C, Tomarello S, Wewers MD, Volk HD, et al. Immunoparalysis and Nosocomial Infection in Children With Multiple Organ Dysfunction Syndrome. Intensive Care Med (2011) 37(3):525–32. doi: 10.1007/s00134-010-2088-x

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

34. Hall MW. Immune Modulation in Pediatric Sepsis. J Pediatr Intensive Care (2019) 8(1):42–50. doi: 10.1055/s-0038-1676607

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

35. Mathias B, Szpila BE, Moore FA, Efron PA, Moldawer LL. A Review of GM-CSF Therapy in Sepsis. Med (Baltimore) (2015) 94(50):e2044. doi: 10.1097/MD.0000000000002044

CrossRef Full Text | Google Scholar

36. ClinicalTrials.gov. GM-CSF for Immunomodulation Following Trauma (GIFT) Study. (2021). Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01495637 (Accessed April 21, 2021).

Google Scholar

37. Bo L, Wang F, Zhu J, Li J, Deng X. Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) and Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF) for Sepsis: A Meta-Analysis. Crit Care (2011) 15(1):R58. doi: 10.1186/cc10031

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

38. Meisel C, Schefold JC, Pschowski R, Baumann T, Hetzger K, Gregor J, et al. Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor to Reverse Sepsis-Associated Immunosuppression: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Multicenter Trial. Am J Respir Crit Care Med (2009) 180(7):640–8. doi: 10.1164/rccm.200903-0363OC

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

39. Abzug MJ, Walsh TJ. Interferon-Gamma and Colony-Stimulating Factors as Adjuvant Therapy for Refractory Fungal Infections in Children. Pediatr Infect Dis J (2004) 23(8):769–73. doi: 10.1097/01.inf.0000134314.65398.bf

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

40. Baltch AL, Bopp LH, Smith RP, Ritz WJ, Carlyn CJ, Michelsen PB. Effects of Voriconazole, Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor, and Interferon Gamma on Intracellular Fluconazole-Resistant Candida Glabrata and Candida Krusei in Human Monocyte-Derived Macrophages. Diagn Microbiol Infect Dis (2005) 52(4):299–304. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2005.02.017

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

41. Goldman C, Akiyama MJ, Torres J, Louie E, Meehan SA. Scedosporium Apiospermum Infections and the Role of Combination Antifungal Therapy and GM-CSF: A Case Report and Review of the Literature. Med Mycol Case Rep (2016) 11:40–3. doi: 10.1016/j.mmcr.2016.04.005

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

42. Damiani G, McCormick TS, Leal LO, Ghannoum MA. Recombinant Human Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor Expressed in Yeast (Sargramostim): A Potential Ally to Combat Serious Infections. Clin Immunol (2020) 210:108292. doi: 10.1016/j.clim.2019.108292

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

43. Hariadi NI, Blackwood RA. Disseminated Mycobacterium Avium Complex in an Adolescent With Perinatally-Acquired HIV Infection. Infect Dis Rep (2017) 9(2):6884. doi: 10.4081/idr.2017.6884

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

44. Mir N, Edmonson R, Yeghen T, Rashid H. Gastrointestinal Mucormycosis Complicated by Arterio-Enteric Fistula in a Patient With Non-Hodgkin’s Lymphoma. Clin Lab Haematol (2000) 22(1):41–4. doi: 10.1046/j.1365-2257.2000.00264.x

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

45. Gavino C, Cotter A, Lichtenstein D, Lejtenyi D, Fortin C, Legault C, et al. CARD9 Deficiency and Spontaneous Central Nervous System Candidiasis: Complete Clinical Remission With GM-CSF Therapy. Clin Infect Dis (2014) 59(1):81–4. doi: 10.1093/cid/ciu215

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

46. Gavino C, Hamel N, Zeng JB, Legault C, Guiot MC, Chankowsky J, et al. Impaired RASGRF1/ERK-Mediated GM-CSF Response Characterizes CARD9 Deficiency in French-Canadians. J Allergy Clin Immunol (2016) 137(4):1178–88.e7. doi: 10.1016/j.jaci.2015.09.016

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

47. Chu S, McCormick TS, Lazarus HM, Leal LO, Ghannoum MA. Invasive Fungal Disease and the Immunocompromised Host Including Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant Recipients: Improved Understanding and New Strategic Approach With Sargramostim. Clin Immunol (2021) 228:108731. doi: 10.1016/j.clim.2021.108731

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

48. Subramaniam R, Hillberry Z, Chen H, Feng Y, Fletcher K, Neuenschwander P, et al. Delivery of GM-CSF to Protect Against Influenza Pneumonia. PloS One (2015) 10(4):e0124593. doi: 10.1371/journal.pone.0124593

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

49. Huang FF, Barnes PF, Feng Y, Donis R, Chroneos ZC, Idell S, et al. GM-CSF in the Lung Protects Against Lethal Influenza Infection. Am J Respir Crit Care Med (2011) 184(2):259–68. doi: 10.1164/rccm.201012-2036OC

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

50. Huang H, Li H, Zhou P, Ju D. Protective Effects of Recombinant Human Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor on H1N1 Influenza Virus-Induced Pneumonia in Mice. Cytokine (2010) 51(2):151–7. doi: 10.1016/j.cyto.2010.04.001

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

51. England JT, Abdulla A, Biggs CM, Lee AYY, Hay KA, Hoiland RL, et al. Weathering the COVID-19 Storm: Lessons From Hematologic Cytokine Syndromes. Blood Rev (2021) 45:100707. doi: 10.1016/j.blre.2020.100707

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

52. Qin C, Zhou L, Hu Z, Zhang S, Yang S, Tao Y, et al. Dysregulation of Immune Response in Patients With Coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. Clin Infect Dis (2020) 71(15):762–8. doi: 10.1093/cid/ciaa248

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

53. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical Features of Patients Infected With 2019 Novel Coronavirus in Wuhan, China. Lancet (2020) 395(10223):497–506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

54. Wang W, Liu X, Wu S, Chen S, Li Y, Nong L, et al. Definition and Risks of Cytokine Release Syndrome in 11 Critically Ill COVID-19 Patients With Pneumonia: Analysis of Disease Characteristics. J Infect Dis (2020) 222(9):1444–51. doi: 10.1093/infdis/jiaa387

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

55. Hall MW, Joshi I, Leal L, Ooi EE. Immune Modulation in COVID-19: Strategic Considerations for Personalized Therapeutic Intervention. Clin Infect Dis (2020) ciaa904. doi: 10.1093/cid/ciaa904

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

56. Herold S, Hoegner K, Vadasz I, Gessler T, Wilhelm J, Mayer K, et al. Inhaled Granulocyte/Macrophage Colony-Stimulating Factor as Treatment of Pneumonia-Associated Acute Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med (2014) 189(5):609–11. doi: 10.1164/rccm.201311-2041LE

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

57. ClinicalTrials.gov. Sargramostim Use in COVID-19 to Recover Patient Health (SCOPE). (2021). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04707664 (Accessed April 21, 2021).

Google Scholar

58. ClinicalTrials.gov. Study of Sargramostim in Patients With COVID-19 (Ileukpulm). (2021). Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04411680 (Accessed April 21, 2021).

Google Scholar

59. ClinicalTrials.gov. A Phase II/III Study of Sargramostim. (2021). Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04642950 (Accessed April 21, 2021).

Google Scholar

60. Bosteels C, Maes B, Van Damme K, De Leeuw E, Declercq J, Delporte A, et al. Correction to: Sargramostim to Treat Patients With Acute Hypoxic Respiratory Failure Due to COVID-19 (SARPAC): A Structured Summary of a Study Protocol for a Randomised Controlled Trial. Trials (2020) 21(1):554. doi: 10.1186/s13063-020-04520-x

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

61. Sargramostim in Patients With Acute Hypoxic Respiratory Failure Due to COVID-19 (SARPAC). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04326920 (Accessed on April 21, 2021).

Google Scholar

62. Schulte-Schrepping J, Reusch N, Paclik D, Bassler K, Schlickeiser S, Zhang B, et al. Severe COVID-19 Is Marked by a Dysregulated Myeloid Cell Compartment. Cell (2020) 182(6):1419–40.e23. doi: 10.1016/j.cell.2020.08.001

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

63. Mengos AE, Gastineau DA, Gustafson MP. The CD14(+)HLA-DR(lo/neg) Monocyte: An Immunosuppressive Phenotype That Restrains Responses to Cancer Immunotherapy. Front Immunol (2019) 10:1147. doi: 10.3389/fimmu.2019.01147

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

64. Kurbacher CM, Kurbacher JA, Cramer EM, Rhiem K, Mallman PK, Reichelt R, et al. Continuous Low-Dose GM-CSF as Salvage Therapy in Refractory Recurrent Breast or Female Genital Tract Carcinoma. Oncol (Williston Park) (2005) 19(4 Suppl 2):23–6.

Google Scholar

65. Innamarato P, Kodumudi K, Asby S, Schachner B, Hall M, Mackay A, et al. Reactive Myelopoiesis Triggered by Lymphodepleting Chemotherapy Limits the Efficacy of Adoptive T Cell Therapy. Mol Ther (2020) 28(10):2252–70. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.06.025

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

66. Gunther P, Schultze JL. Mind the Map: Technology Shapes the Myeloid Cell Space. Front Immunol (2019) 10:2287. doi: 10.3389/fimmu.2019.02287

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

67. Le DT, Wang-Gillam A, Picozzi V, Greten TF, Crocenzi T, Springett G, et al. Safety and Survival With GVAX Pancreas Prime and Listeria Monocytogenes-Expressing Mesothelin (CRS-207) Boost Vaccines for Metastatic Pancreatic Cancer. J Clin Oncol (2015) 33(12):1325–33. doi: 10.1200/JCO.2014.57.4244

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

68. Lawson DH, Lee S, Zhao F, Tarhini AA, Margolin KA, Ernstoff MS, et al. Randomized, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Yeast-Derived Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF) Versus Peptide Vaccination Versus GM-CSF Plus Peptide Vaccination Versus Placebo in Patients With No Evidence of Disease After Complete Surgical Resection of Locally Advanced and/or Stage IV Melanoma: A Trial of the Eastern Cooperative Oncology Group-American College of Radiology Imaging Network Cancer Research Group (E4697). J Clin Oncol (2015) 33(34):4066–76. doi: 10.1200/JCO.2015.62.0500

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

69. Spies C, Luetz A, Lachmann G, Renius M, von Haefen C, Wernecke KD, et al. Influence of Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor or Influenza Vaccination on HLA-DR, Infection and Delirium Days in Immunosuppressed Surgical Patients: Double Blind, Randomised Controlled Trial. PloS One (2015) 10(12):e0144003. doi: 10.1371/journal.pone.0144003

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

70. Sloot S, Rashid OM, Sarnaik AA, Zager JS. Developments in Intralesional Therapy for Metastatic Melanoma. Cancer Control (2016) 23(1):12–20. doi: 10.1177/107327481602300104

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

71. Basta S, Alatery A. The Cross-Priming Pathway: A Portrait of an Intricate Immune System. Scand J Immunol (2007) 65(4):311–9. doi: 10.1111/j.1365-3083.2007.01909.x

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

72. Dranoff G, Jaffee E, Lazenby A, Golumbek P, Levitsky H, Brose K, et al. Vaccination With Irradiated Tumor Cells Engineered to Secrete Murine Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Stimulates Potent, Specific, and Long-Lasting Anti-Tumor Immunity. Proc Natl Acad Sci USA (1993) 90(8):3539–43. doi: 10.1073/pnas.90.8.3539

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

73. Cuzzubbo S, Mangsbo S, Nagarajan D, Habra K, Pockley AG, McArdle SEB. Cancer Vaccines: Adjuvant Potency, Importance of Age, Lifestyle, and Treatments. Front Immunol (2020) 11:615240. doi: 10.3389/fimmu.2020.615240

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

74. Parmiani G, Castelli C, Pilla L, Santinami M, Colombo MP, Rivoltini L. Opposite Immune Functions of GM-CSF Administered as Vaccine Adjuvant in Cancer Patients. Ann Oncol (2007) 18(2):226–32. doi: 10.1093/annonc/mdl158

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

75. Petrina M, Martin J, Basta S. Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor Has Come of Age: From a Vaccine Adjuvant to Antiviral Immunotherapy. Cytokine Growth Factor Rev (2021) 59:101–10. doi: 10.1016/j.cytogfr.2021.01.001

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

76. Kitamura T, Tanaka N, Watanabe J, Uchida, Kanegasaki S, Yamada Y, et al. Idiopathic Pulmonary Alveolar Proteinosis as an Autoimmune Disease With Neutralizing Antibody Against Granulocyte/Macrophage Colony-Stimulating Factor. J Exp Med (1999) 190(6):875–80. doi: 10.1084/jem.190.6.875

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

77. Tazawa R, Trapnell BC, Inoue Y, Arai T, Takada T, Nasuhara Y, et al. Inhaled Granulocyte/Macrophage-Colony Stimulating Factor as Therapy for Pulmonary Alveolar Proteinosis. Am J Respir Crit Care Med (2010) 181(12):1345–54. doi: 10.1164/rccm.200906-0978OC

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

78. Tazawa R, Ueda T, Abe M, Tatsumi K, Eda R, Kondoh S, et al. Inhaled GM-CSF for Pulmonary Alveolar Proteinosis. N Engl J Med (2019) 381(10):923–32. doi: 10.1056/NEJMoa1816216

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

79. Sheng G, Chen P, Wei Y, Chu J, Cao X, Zhang HL. Better Approach for Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis Treatment: Inhaled or Subcutaneous Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor: A Meta-Analyses. Respir Res (2018) 19(1):163. doi: 10.1186/s12931-018-0862-4

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

80. Ohashi K, Sato A, Takada T, Arai T, Nei T, Kasahara Y, et al. Direct Evidence That GM-CSF Inhalation Improves Lung Clearance in Pulmonary Alveolar Proteinosis. Respir Med (2012) 106(2):284–93. doi: 10.1016/j.rmed.2011.10.019

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

81. Fukuzawa H, Sawada M, Kayahara T, Morita-Fujisawa Y, Suzuki K, Seno H, et al. Identification of GM-CSF in Paneth Cells Using Single-Cell RT-PCR. Biochem Biophys Res Commun (2003) 312(4):897–902. doi: 10.1016/j.bbrc.2003.11.009

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

82. Dabritz J. GM-CSF and the Role of Myeloid Regulatory Cells in the Pathogenesis and Treatment of Crohn’s Disease. Mol Cell Pediatr (2015) 2(1):12. doi: 10.1186/s40348-015-0024-4

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

83. Sainathan SK, Hanna EM, Gong Q, Bishnupuri KS, Luo Q, Colonna M, et al. Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor Ameliorates DSS-Induced Experimental Colitis. Inflamm Bowel Dis (2008) 14(1):88–99. doi: 10.1002/ibd.20279

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

84. Lotfi N, Thome R, Rezaei N, Zhang GX, Rezaei A, Rostami A, et al. Roles of GM-CSF in the Pathogenesis of Autoimmune Diseases: An Update. Front Immunol (2019) 10:1265. doi: 10.3389/fimmu.2019.01265

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

85. Roth L, MacDonald JK, McDonald JW, Chande N. Sargramostim (GM-CSF) for Induction of Remission in Crohn’s Disease: A Cochrane Inflammatory Bowel Disease and Functional Bowel Disorders Systematic Review of Randomized Trials. Inflamm Bowel Dis (2012) 18(7):1333–9. doi: 10.1002/ibd.22973

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

86. Malone DG, Pierce JH, Falko JP, Metcalfe DD. Production of Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor by Primary Cultures of Unstimulated Rat Microvascular Endothelial Cells. Blood (1988) 71(3):684–9. doi: 10.1182/blood.V71.3.684.684

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

87. Dabusti M, Castagnari B, Moretti S, Ferrari L, Tieghi A, Lanza F. CD116 (Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor Receptor). J Biol Regul Homeost Agents (2001) 15(1):86–9.

PubMed Abstract | Google Scholar

88. Kaushansky K. Lineage-Specific Hematopoietic Growth Factors. N Engl J Med (2006) 354(19):2034–45. doi: 10.1056/NEJMra052706

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

89. Fleetwood AJ, Cook AD, Hamilton JA. Functions of Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor. Crit Rev Immunol (2005) 25(5):405–28. doi: 10.1615/critrevimmunol.v25.i5.50

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

90. Amgen Inc. NEUPOGEN®(filgrastim) Injection, for Subcuteous or Intravenous Use Prescribing Information. (2018).

Google Scholar

91. Ma B, Seymour JF, Januszewicz H, Slavin MA. Cure of Pulmonary Rhizomucor Pusillus Infection in a Patient With Hairy-Cell Leukemia: Role of Liposomal Amphotericin B and GM-CSF. Leuk Lymphoma (2001) 42(6):1393–9. doi: 10.3109/10428190109097768

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

92. Lewis R, Hogan H, Howell A, Safdar A. Progressive Fusariosis: Unpredictable Posaconazole Bioavailability, and Feasibility of Recombinant Interferon-Gamma Plus Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor for Refractory Disseminated Infection. Leuk Lymphoma (2008) 49(1):163–5. doi: 10.1080/10428190701724819

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

93. Jim HS, Boyd TD, Booth-Jones M, Pidala J, Potter H. Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor Treatment Is Associated With Improved Cognition in Cancer Patients. Brain Disord Ther (2012) 1(1):1000101. doi: 10.4172/bdt.1000101

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

94. Spitler LE, Grossbard ML, Ernstoff MS, Silver G, Jacobs M, Hayes FA, et al. Adjuvant Therapy of Stage III and IV Malignant Melanoma Using Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor. J Clin Oncol (2000) 18(8):1614–21. doi: 10.1200/JCO.2000.18.8.1614

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

95. O’Day SJ, Atkins MB, Boasberg P, Wang HJ, Thompson JA, Anderson CM, et al. Phase II Multicenter Trial of Maintenance Biotherapy After Induction Concurrent Biochemotherapy for Patients With Metastatic Melanoma. J Clin Oncol (2009) 27(36):6207–12. doi: 10.1200/JCO.2008.20.3075

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

96. Spitler LE, Weber RW, Allen RE, Meyer J, Cruickshank S, Garbe E, et al. Recombinant Human Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF, Sargramostim) Administered for 3 Years as Adjuvant Therapy of Stages II(T4), III, and IV Melanoma. J Immunother (2009) 32(6):632–7. doi: 10.1097/CJI.0b013e3181a7d60d

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

97. Eroglu Z, Kong KM, Jakowatz JG, Samlowski W, Fruehauf JP. Phase II Clinical Trial Evaluating Docetaxel, Vinorelbine and GM-CSF in Stage IV Melanoma. Cancer Chemother Pharmacol (2011) 68(4):1081–7. doi: 10.1007/s00280-011-1703-z

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

98. Hodi FS, Lee S, McDermott DF, Rao UN, Butterfield LH, Tarhini AA, et al. Ipilimumab Plus Sargramostim vs Ipilimumab Alone for Treatment of Metastatic Melanoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA (2014) 312(17):1744–53. doi: 10.1001/jama.2014.13943

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

99. Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, Amatruda T, Senzer N, Chesney J, et al. Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol (2015) 33(25):2780–8. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3377

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

100. Nemunaitis J, Singer JW, Buckner CD, Durnam D, Epstein C, Hill R, et al. Use of Recombinant Human Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor in Graft Failure After Bone Marrow Transplantation. Blood (1990) 76(1):245–53. doi: 10.1182/blood.V76.1.245.245

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

101. Nemunaitis J, Rabinowe SN, Singer JW, Bierman PJ, Vose JM, Freedman AS, et al. Recombinant Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor After Autologous Bone Marrow Transplantation for Lymphoid Cancer. N Engl J Med (1991) 324(25):1773–8. doi: 10.1056/NEJM199106203242504

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

102. Rabinowe SN, Neuberg D, Bierman PJ, Vose JM, Nemunaitis J, Singer JW, et al. Long-Term Follow-Up of a Phase III Study of Recombinant Human Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor After Autologous Bone Marrow Transplantation for Lymphoid Malignancies. Blood (1993) 81(7):1903–8. doi: 10.1182/blood.V81.7.1903.1903

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

103. Nemunaitis J, Rosenfeld CS, Ash R, Freedman MH, Deeg HJ, Appelbaum F, et al. Phase III Randomized, Double-Blind Placebo-Controlled Trial of rhGM-CSF Following Allogeneic Bone Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant (1995) 15(6):949–54. doi: 10.1182/blood.V87.6.2205.bloodjournal8762205

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

104. Rowe JM, Andersen JW, Mazza JJ, Bennett JM, Paietta E, Hayes FA, et al. A Randomized Placebo-Controlled Phase III Study of Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor in Adult Patients (> 55 to 70 Years of Age) With Acute Myelogenous Leukemia: A Study of the Eastern Cooperative Oncology Group (E1490). Blood (1995) 86(2):457–62. doi: 10.1182/blood.V86.2.457.bloodjournal862457

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

105. Rowe JM, Rubin A, Mazza JJ, Bennett JM, Paietta E, Anderson JW, et al. Incidence of Infections in Adult Patients (>55 Years) With Acute Myeloid Leukemia Treated With Yeast-Derived GM-CSF (Sargramostim): Results of a Double-Blind Prospective Study by the Eastern Cooperative Oncology Group. In: Hiddeman W, Buchner T, Wormann B, Schellong L, Ritter J, Creutzig U, editors. Acute Leukemias V: Experimental Approaches and Management of Refractory Disease. Berlin, Germany: Springer-Verlag (1996). p. 178–84.

Google Scholar

106. Clayton NP, Khan-Malek RC, Dangler CA, Zhang D, Ascah A, Gains M, et al. Sargramostim (Rhu GM-CSF) Improves Survival of Non-Human Primates With Severe Bone Marrow Suppression After Acute, High-Dose, Whole-Body Irradiation. Radiat Res (2021) 195(2):191–9. doi: 10.1667/RADE-20-00131.1

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

107. Gale RP, Armitage JO. Use of Molecularly-Cloned Haematopoietic Growth Factors in Persons Exposed to Acute High-Dose, High-Dose Rate Whole-Body Ionizing Radiations. Blood Rev (2021) 45:100690. doi: 10.1016/j.blre.2020.100690

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

108. Zhong Y, Pouliot M, Downey AM, Mockbee C, Roychowdhury D, Wierzbicki W, et al. Efficacy of Delayed Administration of Sargramostim Up to 120 Hours Post Exposure in a Nonhuman Primate Total Body Radiation Model. Int J Radiat Biol (2020) 1–17. doi: 10.1080/09553002.2019.1673499

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

109. O’Shaughnessy JA, Tolcher A, Riseberg D, Venzon D, Zujewski J, Noone M, et al. Prospective, Randomized Trial of 5-Fluorouracil, Leucovorin, Doxorubicin, and Cyclophosphamide Chemotherapy in Combination With the Interleukin-3/Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF) Fusion Protein (PIXY321) Versus GM-CSF in Patients With Advanced Breast Cancer. Blood (1996) 87(6):2205–11. doi: 10.1182/blood.V87.6.2205.bloodjournal8762205

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

110. Schiller G, Vescio R, Freytes C, Spitzer G, Lee M, Wu CH, et al. Autologous CD34-Selected Blood Progenitor Cell Transplants for Patients With Advanced Multiple Myeloma. Bone Marrow Transplant (1998) 21(2):141–5. doi: 10.1038/sj.bmt.1701055

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

111. Jones SE, Schottstaedt MW, Duncan LA, Kirby RL, Good RH, Mennel RG, et al. Randomized Double-Blind Prospective Trial to Evaluate the Effects of Sargramostim Versus Placebo in a Moderate-Dose Fluorouracil, Doxorubicin, and Cyclophosphamide Adjuvant Chemotherapy Program for Stage II and III Breast Cancer. J Clin Oncol (1996) 14(11):2976–83. doi: 10.1200/JCO.1996.14.11.2976

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

112. Steward WP, von Pawel J, Gatzemeier U, Woll P, Thatcher N, Koschel G, et al. Effects of Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor and Dose Intensification of V-ICE Chemotherapy in Small-Cell Lung Cancer: A Prospective Randomized Study of 300 Patients. J Clin Oncol (1998) 16(2):642–50. doi: 10.1200/JCO.1998.16.2.642

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

113. Le Cesne A, Judson I, Crowther D, Rodenhuis S, Keizer HJ, Van Hoesel Q, et al. Randomized Phase III Study Comparing Conventional-Dose Doxorubicin Plus Ifosfamide Versus High-Dose Doxorubicin Plus Ifosfamide Plus Recombinant Human Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor in Advanced Soft Tissue Sarcomas: A Trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. J Clin Oncol (2000) 18(14):2676–84. doi: 10.1200/JCO.2000.18.14.2676

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

114. Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, London WB, Kreissman SG, Chen HX, et al. Anti-GD2 Antibody With GM-CSF, Interleukin-2, and Isotretinoin for Neuroblastoma. N Engl J Med (2010) 363(14):1324–34. doi: 10.1056/NEJMoa0911123

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

115. Cheung IY, Hsu K, Cheung NK. Activation of Peripheral-Blood Granulocytes Is Strongly Correlated With Patient Outcome After Immunotherapy With Anti-GD2 Monoclonal Antibody and Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor. J Clin Oncol (2012) 30(4):426–32. doi: 10.1200/JCO.2011.37.6236

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

116. Cheung NK, Cheung IY, Kramer K, Modak S, Kuk D, Pandit-Taskar N, et al. Key Role for Myeloid Cells: Phase II Results of Anti-G(D2) Antibody 3F8 Plus Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor for Chemoresistant Osteomedullary Neuroblastoma. Int J Cancer (2014) 135(9):2199–205. doi: 10.1002/ijc.28851

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

117. Ozkaynak MF, Gilman AL, London WB, Naranjo A, Diccianni MB, Tenney SC, et al. A Comprehensive Safety Trial of Chimeric Antibody 14.18 With GM-CSF, IL-2, and Isotretinoin in High-Risk Neuroblastoma Patients Following Myeloablative Therapy: Children’s Oncology Group Study ANBL0931. Front Immunol (2018) 9:1355. doi: 10.3389/fimmu.2018.01355

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

118. Aggarwal RR, Beer TM, Weinberg VK, Higano C, Taplin ME, Ryan CJ, et al. Intermittent Chemotherapy as a Platform for Testing Novel Agents in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Department of Defense Prostate Cancer Clinical Trials Consortium Randomized Phase II Trial of Intermittent Docetaxel With Prednisone With or Without Maintenance GM-CSF. Clin Genitourin Cancer (2015) 13(3):e191–8. doi: 10.1016/j.clgc.2014.12.004

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

119. Correale P, Botta C, Rotundo MS, Guglielmo A, Conca R, Licchetta A, et al. Gemcitabine, Oxaliplatin, Levofolinate, 5-Fluorouracil, Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor, and Interleukin-2 (GOLFIG) Versus FOLFOX Chemotherapy in Metastatic Colorectal Cancer Patients: The GOLFIG-2 Multicentric Open-Label Randomized Phase III Trial. J Immunother (2014) 37(1):26–35. doi: 10.1097/CJI.0000000000000004

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

120. Schmeler KM, Vadhan-Raj S, Ramirez PT, Apte SM, Cohen L, Bassett RL, et al. A Phase II Study of GM-CSF and rIFN-Gamma1b Plus Carboplatin for the Treatment of Recurrent, Platinum-Sensitive Ovarian, Fallopian Tube and Primary Peritoneal Cancer. Gynecol Oncol (2009) 113(2):210–5. doi: 10.1016/j.ygyno.2009.02.007

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

121. Rowe JM, Neuberg D, Friedenberg W, Bennett JM, Paietta E, Makary AZ, et al. A Phase 3 Study of Three Induction Regimens and of Priming With GM-CSF in Older Adults With Acute Myeloid Leukemia: A Trial by the Eastern Cooperative Oncology Group. Blood (2004) 103(2):479–85. doi: 10.1182/blood-2003-05-1686

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

122. Cortes J, Quintas-Cardama A, Jones D, Ravandi F, Garcia-Manero G, Verstovsek S, et al. Immune Modulation of Minimal Residual Disease in Early Chronic Phase Chronic Myelogenous Leukemia: A Randomized Trial of Frontline High-Dose Imatinib Mesylate With or Without Pegylated Interferon Alpha-2b and Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor. Cancer-Am Cancer Soc (2011) 117(3):572–80. doi: 10.1002/cncr.25438

CrossRef Full Text | Google Scholar

123. Strati P, Ferrajoli A, Lerner S, O’Brien S, Wierda W, Keating MJ, et al. Fludarabine, Cyclophosphamide and Rituximab Plus Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor as Frontline Treatment for Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. Leuk Lymphoma (2014) 55(4):828–33. doi: 10.3109/10428194.2013.819574

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

124. Si Z, Hersey P, Coates AS. Clinical Responses and Lymphoid Infiltrates in Metastatic Melanoma Following Treatment With Intralesional GM-CSF. Melanoma Res (1996) 6(3):247–55. doi: 10.1097/00008390-199606000-00008

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

125. Elias EG, Sharma BK. Targeting Melanoma Sites In Vivo can Induce Complete Tumor Ablation and Prolong Patient Survival: An Exploratory Study. J Cancer Sci Ther (2013) 5(7):244–48. doi: 10.4172/1948-5956.1000212

CrossRef Full Text | Google Scholar

126. Luke JJ, Donahue H, Nishino M, Giobbie-Hurder A, Davis M, Bailey N, et al. Single Institution Experience of Ipilimumab 3 Mg/Kg With Sargramostim (GM-CSF) in Metastatic Melanoma. Cancer Immunol Res (2015) 3(9):986–91. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0066

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

127. Kwek SS, Kahn J, Greaney SK, Lewis J, Cha E, Zhang L, et al. GM-CSF and Ipilimumab Therapy in Metastatic Melanoma: Clinical Outcomes and Immunologic Responses. Oncoimmunology (2016) 5(4):e1101204. doi: 10.1080/2162402X.2015.1101204

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

128. Marinelli O, Nabissi M, Morelli MB, Torquati L, Amantini C, Santoni G. ICOS-L as a Potential Therapeutic Target for Cancer Immunotherapy. Curr Protein Pept Sci (2018) 19(11):1107–13. doi: 10.2174/1389203719666180608093913

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

129. Martin-Orozco N, Li Y, Wang Y, Liu S, Hwu P, Liu YJ, et al. Melanoma Cells Express ICOS Ligand to Promote the Activation and Expansion of T-Regulatory Cells. Cancer Res (2010) 70(23):9581–90. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1379

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

130. Fu T, He Q, Sharma P. The ICOS/ICOSL Pathway Is Required for Optimal Antitumor Responses Mediated by Anti-CTLA-4 Therapy. Cancer Res (2011) 71(16):5445–54. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-1138

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

131. United Therapeutics, Corp. UNITUXIN®(dinutuximab) Injection, for Intravenous Use Prescribing Information. (2020).

Google Scholar

132. Y-mabs Therapeutics, Inc. DANYELZA®(naxitamab-Gqgk) Injection, for Intravenous Use Prescribing Information. (2020).

Google Scholar

133. Sait S, Modak S. Anti-GD2 Immunotherapy for Neuroblastoma. Expert Rev Anticancer Ther (2017) 17(10):889–904. doi: 10.1080/14737140.2017.1364995

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

134. Kushner BH, Cheung NK. Clinically Effective Monoclonal Antibody 3F8 Mediates Nonoxidative Lysis of Human Neuroectodermal Tumor Cells by Polymorphonuclear Leukocytes. Cancer Res (1991) 51(18):4865–70.

PubMed Abstract | Google Scholar

135. Imai M, Landen C, Ohta R, Cheung NK, Tomlinson S. Complement-Mediated Mechanisms in Anti-GD2 Monoclonal Antibody Therapy of Murine Metastatic Cancer. Cancer Res (2005) 65(22):10562–8. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-1894

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

136. Kushner BH, Cheung IY, Modak S, Basu EM, Roberts SS, Cheung NK. Humanized 3F8 Anti-GD2 Monoclonal Antibody Dosing With Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor in Patients With Resistant Neuroblastoma: A Phase 1 Clinical Trial. JAMA Oncol (2018) 4(12):1729–35. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.4005

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

137. Rong QX, Wang F, Guo ZX, Hu Y, An SN, Luo M, et al. GM-CSF Mediates Immune Evasion via Upregulation of PD-L1 Expression in Extranodal Natural Killer/T Cell Lymphoma. Mol Cancer (2021) 20(1):80. doi: 10.1186/s12943-021-01374-y

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

138. Dworzak MN, Schumich A, Printz D, Potschger U, Husak Z, Attarbaschi A, et al. CD20 Up-Regulation in Pediatric B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia During Induction Treatment: Setting the Stage for Anti-CD20 Directed Immunotherapy. Blood (2008) 112(10):3982–8. doi: 10.1182/blood-2008-06-164129

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

139. Leary R, Gardner RB, Mockbee C, Roychowdhury DF. Boosting Abscopal Response to Radiotherapy With Sargramostim: A Review of Data and Ongoing Studies. Cureus (2019) 11(3):e4276. doi: 10.7759/cureus.4276

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

140. Golden EB, Chhabra A, Chachoua A, Adams S, Donach M, Fenton-Kerimian M, et al. Local Radiotherapy and Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor to Generate Abscopal Responses in Patients With Metastatic Solid Tumours: A Proof-of-Principle Trial. Lancet Oncol (2015) 16(7):795–803. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00054-6

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

141. ClinicalTrials.gov. A Phase II/III Trial of Nivolumab, Ipilimumab, and GM-CSF in Patients With Advanced Melanoma. (2021). Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02339571 (Accessed April 21, 2021).

Google Scholar

142. ClinicalTrials.gov. Sargramostim (GM-CSF) + PD-1. (2021). Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04703426 (Accessed April 21, 2021).

Google Scholar

143. Kelley RK ME, Behr S, Hwang J, Keenan B, Cheung A, Gordan JD, et al. Phase II Trial of Pembrolizumab (PEM) Plus Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF) in Advanced Biliary Cancers (ABC). J Clin Oncol (2018) 36(4):386. doi: 10.1200/JCO.2018.36.4_suppl.386

CrossRef Full Text | Google Scholar

144. ClinicalTrials.gov. Pembrolizumab and GM-CSF in Biliary Cancer (2021). Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02703714 (Accessed April 21, 2021).

Google Scholar

145. Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, Naranjo A, Diccianni MB, Gan J, et al. Long-Term Follow-Up of a Phase III Study of Ch14.18 (Dinutuximab) + Cytokine Immunotherapy in Children With High-Risk Neuroblastoma: COG Study ANBL0032. Clin Cancer Res (2021) 27(8):2179–89. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3909

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

146. Nahas MR, Rosenblatt J, Lazarus HM, Avigan D. Anti-Cancer Vaccine Therapy for Hematologic Malignancies: An Evolving Era. Blood Rev (2018) 32(4):312–25. doi: 10.1016/j.blre.2018.02.002

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

147. McMasters M, Blair BM, Lazarus HM, Alonso CD. Casting a Wider Protective Net: Anti-Infective Vaccine Strategies for Patients With Hematologic Malignancy and Blood and Marrow Transplantation. Blood Rev (2021) 47:100779. doi: 10.1016/j.blre.2020.100779

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

148. Olson KE, Namminga KL, Schwab AD, Thurston MJ, Lu Y, Woods A, et al. Neuroprotective Activities of Long-Acting Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor (Mpdm608) in 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridine-Intoxicated Mice. Neurotherapeutics (2020) 17(4):1861–77. doi: 10.1007/s13311-020-00877-8

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

149. Kiyota T, Machhi J, Lu Y, Dyavarshetty B, Nemati M, Yokoyama I, et al. Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Neuroprotective Activities in Alzheimer’s Disease Mice. J Neuroimmunol (2018) 319:80–92. doi: 10.1016/j.jneuroim.2018.03.009

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

150. Olson KE, Namminga KL, Lu Y, Thurston MJ, Schwab AD, de Picciotto S, et al. Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor mRNA and Neuroprotective Immunity in Parkinson’s Disease. Biomaterials (2021) 272:120786. doi: 10.1016/j.biomaterials.2021.120786

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

151. Machhi J, Kevadiya BD, Muhammad IK, Herskovitz J, Olson KE, Mosley RL, et al. Harnessing Regulatory T Cell Neuroprotective Activities for Treatment of Neurodegenerative Disorders. Mol Neurodegener (2020) 15(1):32. doi: 10.1186/s13024-020-00375-7

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

152. Schwab AD, Thurston MJ, Machhi J, Olson KE, Namminga KL, Gendelman HE, et al. Immunotherapy for Parkinson’s Disease. Neurobiol Dis (2020) 137:104760. doi: 10.1016/j.nbd.2020.104760

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

153. Saunders JA, Estes KA, Kosloski LM, Allen HE, Dempsey KM, Torres-Russotto DR, et al. CD4+ Regulatory and Effector/Memory T Cell Subsets Profile Motor Dysfunction in Parkinson’s Disease. J Neuroimmune Pharmacol (2012) 7(4):927–38. doi: 10.1007/s11481-012-9402-z

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

154. Gendelman HE, Zhang Y, Santamaria P, Olson KE, Schutt CR, Bhatti D, et al. Evaluation of the Safety and Immunomodulatory Effects of Sargramostim in a Randomized, Double-Blind Phase 1 Clinical Parkinson’s Disease Trial. NPJ Parkinsons Dis (2017) 3:10. doi: 10.1038/s41531-017-0013-5

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

155. Bhattacharya P, Budnick I, Singh M, Thiruppathi M, Alharshawi K, Elshabrawy H, et al. Dual Role of GM-CSF as a Pro-Inflammatory and a Regulatory Cytokine: Implications for Immune Therapy. J Interferon Cytokine Res (2015) 35(8):585–99. doi: 10.1089/jir.2014.0149

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

156. Schutt CR, Gendelman HE, Mosley RL. Tolerogenic Bone Marrow-Derived Dendritic Cells Induce Neuroprotective Regulatory T Cells in a Model of Parkinson’s Disease. Mol Neurodegener (2018) 13(1):26. doi: 10.1186/s13024-018-0255-7

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

157. Olson KE, Namminga KL, Lu Y, Schwab AD, Thurston MJ, Abdelmoaty MM, et al. Safety, Tolerability, and Immune-Biomarker Profiling for Year-Long Sargramostim Treatment of Parkinson’s Disease. EBioMedicine (2021) 67:103380. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103380

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

158. Boyd TD, Bennett SP, Mori T, Governatori N, Runfeldt M, Norden M, et al. GM-CSF Upregulated in Rheumatoid Arthritis Reverses Cognitive Impairment and Amyloidosis in Alzheimer Mice. J Alzheimers Dis (2010) 21(2):507–18. doi: 10.3233/JAD-2010-091471

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

159. Potter H, Woodcock JH, Boyd TD, Coughlan CM, O’Shaughnessy JR, Borges MT, et al. Safety and Efficacy of Sargramostim (GM-CSF) in the Treatment of Alzheimer’s Disease. Alzheimers Dement (NY) (2021) 7(1):e12158. doi: 10.1002/trc2.12158

CrossRef Full Text | Google Scholar

160. Subramaniyam V, Waller EK, Murrow JR, Manatunga A, Lonial S, Kasirajan K, et al. Bone Marrow Mobilization With Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor Improves Endothelial Dysfunction and Exercise Capacity in Patients With Peripheral Arterial Disease. Am Heart J (2009) 158(1):53–60.e1. doi: 10.1016/j.ahj.2009.04.014

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

161. Arai M, Misao Y, Nagai H, Kawasaki M, Nagashima K, Suzuki K, et al. Granulocyte Colony-Stimulating Factor: A Noninvasive Regeneration Therapy for Treating Atherosclerotic Peripheral Artery Disease. Circ J (2006) 70(9):1093–8. doi: 10.1253/circj.70.1093

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Keywords: GM-CSF, sargramostim, immune modulation, innate immune response, adaptive immune response, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, immune therapy, cancer

Citation: Lazarus HM, Ragsdale CE, Gale RP and Lyman GH (2021) Sargramostim (rhu GM-CSF) as Cancer Therapy (Systematic Review) and An Immunomodulator. A Drug Before Its Time? Front. Immunol. 12:706186. doi: 10.3389/fimmu.2021.706186

Received: 06 May 2021; Accepted: 26 July 2021;
Published: 17 August 2021.

Edited by:

Peter Brossart, University of Bonn, Germany

Reviewed by:

Yang Liang, Sun Yat-sen University Cancer Center (SYSUCC), China
Howard Eliot Gendelman, University of Nebraska Medical Center, United States

Copyright © 2021 Lazarus, Ragsdale, Gale and Lyman. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) and the copyright owner(s) are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.

*Correspondence: Hillard M. Lazarus, hillard.lazarus@case.edu

Disclaimer: All claims expressed in this article are solely those of the authors and do not necessarily represent those of their affiliated organizations, or those of the publisher, the editors and the reviewers. Any product that may be evaluated in this article or claim that may be made by its manufacturer is not guaranteed or endorsed by the publisher.


Plaats een reactie ...

Reageer op "Prof. dr. Pinedo over aanpak van borstkanker en andere solide tumoren. Lezing uit 2001. Nieuwe gegevens over GM-GSF studies toegevoegd."


Gerelateerde artikelen
 

Gerelateerde artikelen

Studiepublicaties van niet-toxische >> ASCO 2022: aanbevolen abstracten >> Algemeen: Borstkanker korte >> Arimidex - anastrozole informatie >> Arimidex: 2 jaar aromataseremmers >> Artemisinin - Armesia: informatie >> Avastin in combinatie met >> Bestraling bij borstkanker: >> Bisfosfonaten geven een betere >> Boeken gerelateerd aan borstkanker >>