Larotrectinib: Met de goedkeuring van Larotrectinib op basis van 1 specifieke afwijking en niet op basis van primaire tumor zorgt de FDA voor een doorbraak in het behandelen van kanker

1 december 2018: Bron: Oncology + FDA persbericht

De goedkeuring van larotrectinib op 27 november 2018 door de FDA betekent een belangrijke doorbraak in de manier waarop kanker zou moeten worden behandeld. Larotrectinib is het eerste volledig goedgekeurde geneesmiddel dat onafhankelijk is van de plaats van oorsprong van de tumor. Hoewel pembrolizumab vorig jaar werd goedgekeurd voor MSI-high gemuteerde tumoren, ongeacht de plaats van waar de primaire tumor zich bevindt, was pembrolizumab eerder ook goedgekeurd voor meerdere tumorspecifieke indicaties.

Larotrectinib bleek alleen te werken bij patiënten met een uiterst zeldzame genomische afwijking in hun tumorenvorming van een van de drie genen in de tropomyosine receptor kinasen families (NTRK1, 2 en 3). NTRK-fusie leidt tot een doorgaande activering of overexpressie van de kinasewerking die leidt tot oncogenes - tumorvorming. Van Larotrectinib is nu bewezen dat het deze fusie-eiwitten selectief remt. NTRK-fusie komt echter voor bij minder dan 1% van de mensen met kanker, hoewel in het onderzoek dat leidde tot goedkeuring door de FDA, de respons op larotrectinib bij deze patiënten meer dan 75% bedroeg. Dus weinig mensen zullen deze afwijking hebben en de vraag is of iedere kankerpatiënt hierop zou moeten worden getest, maar als een kankerpatiënt de afwijking heeft is de kans op genezing heel groot. Zie ook het verhaal van het meisje met een hersentumor.

Source: Wikipedia

Vaak vragen mensen aan mij wat is het nu het verschil tussen het DNA onderzoek dat de CPCT doet en wat Caris Life Sciences doet. En ik weet eigenlijk nooit echt duidelijk te maken wat nu precies de verschillen zijn tussen mutaties en RNA's bv.. Maar bv uit een nog niet zo lang geleden rapport van Caris kwam naar voren bij een Nederlandse patient dat op basis van bepaalde afwijkingen de patient waarschijnlijk een hele andere behandeling nodig heeft bij een recidief dan wat ze tot nu toe heeft gehad. Blijkbaar heeft zij meerdere primaire vormen van kanker en volgt steeds een recidief na een operatie.

In het artikel van de FDA wordt dat verschil wel enigszins uitgelegd maar ook niet echt duidelijk vind ik zelf. Daarom in verband met dit onderwerp hier nog een paar artikelen die wellicht meer duidelijkheid geven daarover.

Over het verschil tussen DNA mutaties en fusions met name:

https://study.com/academy/lesson/gametes-definition-formation-fusion.html

En een You Tubefilmje hierover:

https://www.youtube.com/watch?reload=9&v=VeiYnD9Tdic

Een wat ouder artikel maar niet minder interessant is deze discussie:

What is the difference between polymorphism and a mutation?

Bovenstaande is de vertaalde inleiding van een persbericht van de FDA zelf die gaat over de goedkeuring van larotectinib. Hier het volledige persbericht:

The U.S. Food and Drug Administration today granted accelerated approval to Vitrakvi (larotrectinib), a treatment for adult and pediatric patients whose cancers have a specific genetic feature (biomarker).

This is the second time the agency has approved a cancer treatment based on a common biomarker across different types of tumors rather than the location in the body where the tumor originated. The approval marks a new paradigm in the development of cancer drugs that are “tissue agnostic.” It follows the policies that the FDA developed in a guidance document released earlier this year.

Vitrakvi is indicated for the treatment of adult and pediatric patients with solid tumors that have a neurotrophic receptor tyrosine kinase (NTRK) gene fusion without a known acquired resistance mutation, are metastatic or where surgical resection is likely to result in severe morbidity and have no satisfactory alternative treatments or that have progressed following treatment.

"Today’s approval marks another step in an important shift toward treating cancers based on their tumor genetics rather than their site of origin in the body," said FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D. "This new site-agnostic oncology therapy isn’t specific to a cancer arising in a particular body organ, such as breast or colon cancer. Its approval reflects advances in the use of biomarkers to guide drug development and the more targeted delivery of medicine. We now have the ability to make sure that the right patients get the right treatment at the right time. This type of drug development program, which enrolled patients with different tumors but a common gene mutation, wouldn’t have been possible a decade ago because we knew a lot less about such cancer mutations. Using our breakthrough therapy designation and accelerated approval processes, we support innovation in precision oncology drug development and the evolution of more targeted and effective treatments for cancer patients. This is especially true when it comes to pediatric cancers. We’re committed to continuing to advance a more modern framework of clinical trial designs that support more targeted innovations across disease types based on our growing understanding of the underlying biology of diseases like cancer."

Research has shown that the NTRK genes, which encode for TRK proteins, can become fused to other genes abnormally, resulting in growth signals that support the growth of tumors. NTRK fusions are rare but occur in cancers arising in many sites of the body. Prior to today’s approval, there had been no treatment for cancers that frequently express this mutation, like mammary analogue secretory carcinoma, cellular or mixed congenital mesoblastic nephroma and infantile fibrosarcoma.

The efficacy of larotrectinib was studied in three clinical trials that included 55 pediatric and adult patients with solid tumors that had an identified NTRK gene fusion without a resistance mutation and were metastatic or where surgical resection was likely to result in severe morbidity. These patients had no satisfactory alternative treatments or had cancer that progressed following treatment.

Larotrectinib demonstrated a 75 percent overall response rate across different types of solid tumors. These responses were durable, with 73 percent of responses lasting at least six months, and 39 percent lasting a year or more at the time results were analyzed. Examples of tumor types with an NTRK fusion that responded to larotrectinib include soft tissue sarcoma, salivary gland cancer, infantile fibrosarcoma, thyroid cancer and lung cancer.

Vitrakvi received an accelerated approval, which enables the FDA to approve drugs for serious conditions to fill an unmet medical need using clinical trial data that is thought to predict a clinical benefit to patients. Further clinical trials are required to confirm Vitrakvi’s clinical benefit and the sponsor is conducting or plans to conduct these studies.

Common side effects reported by patients receiving Vitrakvi in clinical trials include fatigue, nausea, cough, constipation, diarrhea, dizziness, vomiting, and increased AST and ALT enzyme blood levels in the liver. Health care providers are advised to monitor patient ALT and AST liver tests every two weeks during the first month of treatment, then monthly and as clinically indicated. Women who are pregnant or breastfeeding should not take Vitrakvi because it may cause harm to a developing fetus or newborn baby. Patients should report signs of neurologic reactions such as dizziness.

The FDA granted this application Priority Review and Breakthrough Therapy designation. Vitrakvi also received Orphan Drug designation, which provides incentives to assist and encourage the development of drugs for rare diseases.
The FDA granted the approval of Vitrakvi to Loxo Oncology.

The FDA, an agency within the U.S. Department of Health and Human Services, protects the public health by assuring the safety, effectiveness, and security of human and veterinary drugs, vaccines and other biological products for human use, and medical devices. The agency also is responsible for the safety and security of our nation’s food supply, cosmetics, dietary supplements, products that give off electronic radiation, and for regulating tobacco products.

Verschil tussen fusions en mutaties, DNA, genenafwijkingen, larotrectinib, primaire vorm van kanker