24 september 2022: Bron: Cancer Cell  VOLUME 40, ISSUE 9, P1060-1069.E7, SEPTEMBER 12, 2022

Hoewel slechts een laboratoriumstudie blijkt deze studie veelbelovende preklinische resultaten te geven bij het doden van kankercellen die resistent zijn geworden tegen huidige KRAS-mutatie gerichte behandelingen en vormen van immuuntherapie

Onderzoekers van UC San Francisco hebben een medicijn ontwikkeld (ARS1620) dat resistentie tegen KRAS gemuteerde tumorcellen opheft en kankercellen met een soort van een vlaggetje als het ware markeren dat deze kankercellen meer  zichtbaar / gevoelig maakt om vernietigd te worden door het eigen immuunsysteem al of niet gestimuleerd door een vorm van immuuntherapie.

De nieuwe therapie, beschreven in Cancer Cell, trekt een gemuteerde versie van het eiwit KRAS naar het oppervlak van kankercellen, waar het specifieke medicijn fungeert als een "eet mij"-vlag. Vervolgens kan een gerichte vorm van immuuntherapie het immuunsysteem overhalen om alle cellen die deze vlag dragen effectief te elimineren.

“Het immuunsysteem heeft al het potentieel om gemuteerde KRAS tumoren te herkennen, maar kan het meestal niet zo goed vinden. Wanneer we deze marker op het eiwit aanbrengen, wordt het veel gemakkelijker voor het immuunsysteem, "zegt UCSF-chemicus en Howard Hughes Medical Institute-onderzoeker Kevan Shokat, PhD, die meewerkte aan deze studie.

In deze grafiek zie je verbeeldt hoe ARS1620 werkt:

Figure thumbnail fx1

Jarenlang werd KRAS gemuteerde kanker - ondanks dat het vaak bij verschillende vormen van kanker voorkomt - als ongeneeslijk beschouwd. De gemuteerde versie van KRAS, die de groei van tumorcellen stimuleert, werkt binnenin de  cellen. Het heeft vaak maar één kleine verandering die het onderscheidt van normale KRAS, en er is geen duidelijk zichtbare plek op de structuur waar een medicijn zich aan kan binden.

Maar de afgelopen decennia voerde Kevin Shokat gedetailleerde analyses uit van het eiwit en ontdekte een verborgen 'zakje' in gemuteerde KRAS-cellen dat een medicijn zou kunnen blokkeren. Zijn werk heeft bijgedragen aan de ontwikkeling en goedkeuring van sotorasib.

Sotorasib helpt echter niet alle patiënten met KRAS-mutaties, en sommige van de tumoren die eerst krimpen worden toch weer resistent en beginnen weer te groeien. Shokat, Craik en hun collega's vroegen zich af of er een andere manier was om KRAS aan te vallen.

"Dit gemuteerde eiwit blijft meestal onder de radar omdat het zo lijkt op het gezonde eiwit", zegt Craik. "Maar als je dit medicijn eraan vastmaakt, wordt het meteen opgemerkt."
Dat betekent dat de cel het eiwit verwerkt en naar het oppervlak verplaatst, als signaal naar het immuunsysteem. De KRAS die binnenin verborgen was, wordt nu weergegeven als een "eet mij"-vlag aan de buitenkant van de tumorcellen.

In de nieuwe studie laat het team zien dat wanneer ARS1620 - een gericht KRAS-medicijn vergelijkbaar met sotorasib - zich bindt aan gemuteerd KRAS, het niet alleen het mechanisme blokkeert dat KRAS tumorgroei bewerkstelligt. Het zorgt er ook voor dat de cel het ARS1620-KRAS-complex herkent als een vreemd molecuul. Waardoor het immuunsysteem dit als lichaamsvreemd herkent en de KRAS gemuteerde cellen elimineert. 

Bovenstaande is een vertaling van enkele alineas uit een groter verklarend artikel op de website van de universiteit van de onderzoekers. Klik hier voor het originele artikel: 

Drug Turns Cancer Gene Into ‘Eat Me’ Flag for Immune System

UCSF-Led Study Shows Promising Pre-Clinical Results in Killing Cancer Cells Resistant to Current KRAS-Targeted Treatments


Het originele studierapport uit CELL is dit. Klik op de titel van het abstract voor het volledige studieverslag:


REPORT| VOLUME 40, ISSUE 9P1060-1069.E7, SEPTEMBER 12, 2022

A covalent inhibitor of K-Ras(G12C) induces MHC class I presentation of haptenated peptide neoepitopes targetable by immunotherapy


Highlights

  • Covalent K-Ras(G12C) inhibitors give rise to chemically modified cancer neoepitopes
  • Antibodies against these neoepitopes are identified by phage display
  • Bispecific antibodies induce T cell-mediated killing of KRAS G12C mutant cells

Summary

Immunotargeting of tumor-specific antigens is a powerful therapeutic strategy. Immunotherapies directed at MHC-I complexes have expanded the scope of antigens and enabled the direct targeting of intracellular oncoproteins at the cell surface. We asked whether covalent drugs that alkylate mutated residues on oncoproteins could act as haptens to generate unique MHC-I-restricted neoantigens. Here, we report that KRAS G12C mutant cells treated with the covalent inhibitor ARS1620 present ARS1620-modified peptides in MHC-I complexes. Using ARS1620-specific antibodies identified by phage display, we show that these haptenated MHC-I complexes can serve as tumor-specific neoantigens and that a bispecific T cell engager construct based on a hapten-specific antibody elicits a cytotoxic T cell response against KRAS G12C cells, including those resistant to direct KRAS G12C inhibition. With multiple K-RAS G12C inhibitors in clinical use or undergoing clinical trials, our results present a strategy to enhance their efficacy and overcome the rapidly arising tumor resistance.

Graphical abstract


References

    • Adams P.D.
    • Afonine P.V.
    • Bunkóczi G.
    • Chen V.B.
    • Davis I.W.
    • Echols N.
    • Headd J.J.
    • Hung L.-W.
    • Kapral G.J.
    • Grosse-Kunstleve R.W.
    • et al.
    {∖it PHENIX}: a comprehensive Python-based system for macromolecular structure solution.
    Acta Crystallogr. D. 2010; 66213-221https://doi.org/10.1107/S0907444909052925
    • Awad M.M.
    • Liu S.
    • Rybkin I.I.
    • Arbour K.C.
    • Dilly J.
    • Zhu V.W.
    • Johnson M.L.
    • Heist R.S.
    • Patil T.
    • Riely G.J.
    • et al.
    Acquired resistance to KRASG12C inhibition in cancer.
    N. Engl. J. Med. 2021; 3842382-2393https://doi.org/10.1056/NEJMoa2105281
    • Bargou R.
    • Leo E.
    • Zugmaier G.
    • Klinger M.
    • Goebeler M.
    • Knop S.
    • Noppeney R.
    • Viardot A.
    • Hess G.
    • Schuler M.
    • et al.
    Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cell-engaging antibody.
    Science. 2008; 321974-977https://doi.org/10.1126/science.1158545
    • Canon J.
    • Rex K.
    • Saiki A.Y.
    • Mohr C.
    • Cooke K.
    • Bagal D.
    • Gaida K.
    • Holt T.
    • Knutson C.G.
    • Koppada N.
    • et al.
    The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity.
    Nature. 2019; 575217-223https://doi.org/10.1038/s41586-019-1694-1
    • Chang A.Y.
    • Dao T.
    • Gejman R.S.
    • Jarvis C.A.
    • Scott A.
    • Dubrovsky L.
    • Mathias M.D.
    • Korontsvit T.
    • Zakhaleva V.
    • Curcio M.
    • et al.
    A therapeutic T cell receptor mimic antibody targets tumor-associated PRAME peptide/HLA-I antigens.
    J. Clin. Invest. 2017; 1272705-2718https://doi.org/10.1172/JCI92335
    • Dao T.
    • Yan S.
    • Veomett N.
    • Pankov D.
    • Zhou L.
    • Korontsvit T.
    • Scott A.
    • Whitten J.
    • Maslak P.
    • Casey E.
    • et al.
    Targeting the intracellular WT1 oncogene product with a therapeutic human antibody.
    Sci. Transl. Med. 2013; 5176ra33https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3005661
    • Dreier T.
    • Lorenczewski G.
    • Brandl C.
    • Hoffmann P.
    • Syring U.
    • Hanakam F.
    • Kufer P.
    • Riethmuller G.
    • Bargou R.
    • Baeuerle P.A.
    Extremely potent, rapid and costimulation-independent cytotoxic T-cell response against lymphoma cells catalyzed by a single-chain bispecific antibody.
    Int. J. Cancer. 2002; 100690-697https://doi.org/10.1002/ijc.10557
    • Duriseti S.
    • Goetz D.H.
    • Hostetter D.R.
    • LeBeau A.M.
    • Wei Y.
    • Craik C.S.
    Antagonistic anti-urokinase plasminogen activator receptor (uPAR) antibodies significantly inhibit uPAR-mediated cellular signaling and migration.
    J. Biol. Chem. 2010; 28526878-26888https://doi.org/10.1074/jbc.M109.077677
    • Eli Lilly and Company
    A Phase 1/2 Study of LY3499446 Administered to Patients with Advanced Solid Tumors with KRAS G12C Mutation (clinicaltrials.Gov).
    2021
    • Engelhard V.H.
    • Altrich-Vanlith M.
    • Ostankovitch M.
    • Zarling A.L.
    Post-translational modifications of naturally processed MHC-binding epitopes.
    Curr. Opin. Immunol. 2006; 1892-97https://doi.org/10.1016/j.coi.2005.11.015
    • Fakih M.
    • O’Neil B.
    • Price T.J.
    • Falchook G.S.
    • Desai J.
    • Kuo J.
    • Govindan R.
    • Rasmussen E.
    • Morrow P.K.H.
    • Ngang J.
    • et al.
    Phase 1 study evaluating the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and efficacy of AMG 510, a novel small molecule KRASG12C inhibitor, in advanced solid tumors.
    J. Clin. Oncol. 2019; 373003https://doi.org/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.3003
    • Haurum J.S.
    • Høier I.B.
    • Arsequell G.
    • Neisig A.
    • Valencia G.
    • Zeuthen J.
    • Neefjes J.
    • Elliott T.
    Presentation of cytosolic glycosylated peptides by human class I major histocompatibility complex molecules in vivo.
    J. Exp. Med. 1999; 190145-150https://doi.org/10.1084/jem.190.1.145
    • Hsiue E.H.-C.
    • Wright K.M.
    • Douglass J.
    • Hwang M.S.
    • Mog B.J.
    • Pearlman A.H.
    • Paul S.
    • DiNapoli S.R.
    • Konig M.F.
    • Wang Q.
    • et al.
    Targeting a neoantigen derived from a common TP53 mutation.
    Science. 2021; 371eabc8697https://doi.org/10.1126/science.abc8697
    • Janes M.R.
    • Zhang J.
    • Li L.S.
    • Hansen R.
    • Peters U.
    • Guo X.
    • Chen Y.
    • Babbar A.
    • Firdaus S.J.
    • Darjania L.
    • et al.
    Targeting KRAS mutant cancers with a covalent G12C-specific inhibitor.
    Cell. 2018; 172578-589.e17https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.01.006
    • Janssen Research & Development
    A First-in-Human Study of the Safety, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Preliminary Antitumor Activity of JNJ-74699157 in Participants with Advanced Solid Tumors Harboring the KRAS G12C Mutation (clinicaltrials.Gov).
    2020
    • June C.H.
    • O’Connor R.S.
    • Kawalekar O.U.
    • Ghassemi S.
    • Milone M.C.
    CAR T cell immunotherapy for human cancer.
    Science. 2018; 3591361-1365https://doi.org/10.1126/science.aar6711
    • Kim J.
    • Stroud R.M.
    • Craik C.S.
    Rapid identification of recombinant Fabs that bind to membrane proteins.
    Methods. 2011; 55303-309https://doi.org/10.1016/j.ymeth.2011.09.012
    • Koga T.
    • Suda K.
    • Fujino T.
    • Ohara S.
    • Hamada A.
    • Nishino M.
    • Chiba M.
    • Shimoji M.
    • Takemoto T.
    • Arita T.
    • et al.
    KRAS secondary mutations that confer acquired resistance to KRAS G12C inhibitors, sotorasib and Adagrasib, and overcoming strategies: insights from in vitro experiments.
    J. Thorac. Oncol. 2021; 161321-1332https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.04.015
    • Kristensen N.
    • Blicher T.
    • Lauemøller S.L.
    • Wolf X.A.
    • Lamberth K.
    • Nissen M.H.
    • Pedersen L.Ø.
    Establishment of a quantitative ELISA capable of determining peptide – MHC class I interaction.
    Tissue Antigens. 2002; 59251-258
    • Leelatian N.
    • Doxie D.B.
    • Greenplate A.R.
    • Mobley B.C.
    • Lehman J.M.
    • Sinnaeve J.
    • Kauffmann R.M.
    • Werkhaven J.A.
    • Mistry A.M.
    • Weaver K.D.
    • et al.
    Single cell analysis of human tissues and solid tumors with mass cytometry.
    Cytometry B Clin. Cytom. 2017; 9268-78https://doi.org/10.1002/cyto.b.21481
    • Li D.
    • Bentley C.
    • Anderson A.
    • Wiblin S.
    • Cleary K.L.S.
    • Koustoulidou S.
    • Hassanali T.
    • Yates J.
    • Greig J.
    • Nordkamp M.O.
    • et al.
    Development of a T-cell receptor mimic antibody against wild-type p53 for cancer immunotherapy.
    Cancer Res. 2017; 772699-2711https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-16-3247
    • Low L.
    • Goh A.
    • Koh J.
    • Lim S.
    • Wang C.-I.
    Targeting mutant p53-expressing tumours with a T cell receptor-like antibody specific for a wild-type antigen.
    Nat. Commun. 2019; 105382https://doi.org/10.1038/s41467-019-13305-z
    • McEnaney P.J.
    • Parker C.G.
    • Zhang A.X.
    • Spiegel D.A.
    Antibody-recruiting molecules: an emerging paradigm for engaging immune function in treating human disease.
    ACS Chem. Biol. 2012; 71139-1151https://doi.org/10.1021/cb300119g
    • Misale S.
    • Fatherree J.P.
    • Cortez E.
    • Li C.
    • Bilton S.
    • Timonina D.
    • Myers D.T.
    • Lee D.
    • Gomez-Caraballo M.
    • Greenberg M.
    • et al.
    KRAS G12C NSCLC models are sensitive to direct targeting of KRAS in combination with PI3K inhibition.
    Clin. Cancer Res. 2019; 25796-807https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-0368
    • Papadopoulos K.P.
    • Ou S.-H.I.
    • Johnson M.L.
    • Christensen J.
    • Velastegui K.
    • Potvin D.
    • Faltaos D.
    • Chao R.C.
    A phase I/II multiple expansion cohort trial of MRTX849 in patients with advanced solid tumors with KRAS G12C mutation.
    J. Clin. Oncol. 2019; 37TPS3161https://doi.org/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.TPS3161
    • Pichler W.J.
    Delayed drug hypersensitivity reactions.
    Ann. Intern. Med. 2003; 139683-693https://doi.org/10.7326/0003-4819-139-8-200310210-00012
    • Prior I.A.
    • Lewis P.D.
    • Mattos C.
    A comprehensive survey of ras mutations in cancer.
    Cancer Res. 2012; 722457-2467https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-11-2612
    • Rodenko B.
    • Toebes M.
    • Hadrup S.R.
    • van Esch W.J.E.
    • Molenaar A.M.
    • Schumacher T.N.M.
    • Ovaa H.
    Generation of peptide-MHC class I complexes through UV-mediated ligand exchange.
    Nat. Protoc. 2006; 11120-1132https://doi.org/10.1038/nprot.2006.121
    • Schneider C.A.
    • Rasband W.S.
    • Eliceiri K.W.
    NIH Image to ImageJ: 25 years of image analysis.
    Nat Methods. 2012; 9671-675https://doi.org/10.1038/nmeth.2089
    • Schumacher T.N.
    • Schreiber R.D.
    Neoantigens in cancer immunotherapy.
    Science. 2015; 34869-74https://doi.org/10.1126/science.aaa4971
    • Stuber G.
    • Modrow S.
    • Höglund P.
    • Franksson L.
    • Elvin J.
    • Wolf H.
    • Kärre K.
    • Klein G.
    Assessment of major histocompatibility complex class I interaction with Epstein-Barr virus and human immunodeficiency virus peptides by elevation of membrane H-2 and HLA in peptide loading-deficient cells.
    Eur. J. Immunol. 1992; 222697-2703https://doi.org/10.1002/eji.1830221033
    • Stuber G.
    • Leder G.H.
    • Storkus W.T.
    • Lotze M.T.
    • Modrow S.
    • Székely L.
    • Wolf H.
    • Klein E.
    • Kärre K.
    • Klein G.
    Identification of wild-type and mutant p53 peptides binding to HLA-A2 assessed by a peptide loading-deficient cell line assay and a novel major histocompatibility complex class I peptide binding assay.
    Eur. J. Immunol. 1994; 24765-768
    • Tanaka N.
    • Lin J.J.
    • Li C.
    • Ryan M.B.
    • Zhang J.
    • Kiedrowski L.A.
    • Michel A.G.
    • Syed M.U.
    • Fella K.A.
    • Sakhi M.
    • et al.
    Clinical acquired resistance to KRASG12C inhibition through a novel KRAS switch-II pocket mutation and polyclonal alterations converging on RAS-MAPK reactivation.
    Cancer Discov. 2021; 111913-1922https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-0365
    • Tran E.
    • Robbins P.F.
    • Lu Y.-C.
    • Prickett T.D.
    • Gartner J.J.
    • Jia L.
    • Pasetto A.
    • Zheng Z.
    • Ray S.
    • Groh E.M.
    • et al.
    T-cell transfer therapy targeting mutant KRAS in cancer.
    N. Engl. J. Med. 2016; 3752255-2262https://doi.org/10.1056/NEJMoa1609279
    • Visscher M.
    • Arkin M.R.
    • Dansen T.B.
    Covalent targeting of acquired cysteines in cancer.
    Curr. Opin. Chem. Biol. 2016; 3061-67https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2015.11.004
    • Wang Q.J.
    • Yu Z.
    • Griffith K.
    • Hanada K.i.
    • Restifo N.P.
    • Yang J.C.
    Identification of T-cell receptors targeting KRAS-mutated human tumors.
    Cancer Immunol. Res. 2016; 4204-214https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-15-0188
    • Winter G.
    {∖it xia2}: an expert system for macromolecular crystallography data reduction.
    J. Appl. Crystallogr. 2010; 43186-190https://doi.org/10.1107/S0021889809045701
    • Yamamoto K.
    • Venida A.
    • Yano J.
    • Biancur D.E.
    • Kakiuchi M.
    • Gupta S.
    • Sohn A.S.W.
    • Mukhopadhyay S.
    • Lin E.Y.
    • Parker S.J.
    • et al.
    Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I.
    Nature. 2020; 581100-105https://doi.org/10.1038/s41586-020-2229-5
    • Zarling A.L.
    • Ficarro S.B.
    • White F.M.
    • Shabanowitz J.
    • Hunt D.F.
    • Engelhard V.H.
    Phosphorylated peptides are naturally processed and presented by major histocompatibility complex class I molecules in vivo.
    J. Exp. Med. 2000; 1921755-1762https://doi.org/10.1084/jem.192.12.1755
    • Zhao Y.
    • Murciano-Goroff Y.R.
    • Xue J.Y.
    • Ang A.
    • Lucas J.
    • Mai T.T.
    • Da Cruz Paula A.F.
    • Saiki A.Y.
    • Mohn D.
    • Achanta P.
    • et al.
    Diverse alterations associated with resistance to KRAS(G12C) inhibition.
    Nature. 2021; 599679-683https://doi.org/10.1038/s41586-021-04065-2

Figures

  • Figure thumbnail fx1
    Graphical Abstract
  • Figure thumbnail gr1
    Figure 1K-Ras(G12C)-derived peptides covalently modified by the investigational inhibitor ARS1620 form functional complexes with MHC class I heavy chain and β2-microglobulin
  • Figure thumbnail gr2
    Figure 2P1A4 is a recombinant antibody that specifically recognizes the K-Ras(G12C) inhibitor ARS1620
  • Figure thumbnail gr3
    Figure 3ARS1620-modified peptides are presented by MHC class I on KRAS G12C mutant cells
  • Figure thumbnail gr4
    Figure 4Bispecific antibodies induce ARS1620-dependent killing of KRAS G12C mutant cells




Plaats een reactie ...

Reageer op "Geneesmiddel (ARS1620) verandert kankergen (KRAS mutatie) dat kwaadaardige tumoren beschermt tegen immuunsysteem in een doelwit voor immuunsysteem en helpt immuuntherapie kankercellen te elimineren"


Gerelateerde artikelen
 

Gerelateerde artikelen

Immuuntherapie met HER2-gerichte >> Kankermedicijnen geven in >> 6 nieuwe doorbraken in de >> 90 procent van mensen met >> Antibiotica binnen een maand >> Anti-PD medicijnen zoals nivolumab, >> Behandelen van kanker verschuift >> Biomarkers zoals PD-L1, CD163+ >> Bloedtest, uitgevoerd op in >> CHRISPR-CAS9 infuus blijkt >>