30 juli 2013: Aanvullend op artikel hieronder heb ik een nieuwe studie publicatie geplaatst onderaan dit artikel. Bij patiënten met vergevorderde liposarcomen bleek de aanpak met PD 0332991 toch succesvol:
Treatment with the CDK4 inhibitor PD0332991 was associated with a favorable progression-free rate in patients with CDK4-amplified and RB-expressing WDLS/DDLS who had progressive disease despite systemic therapy
Voor het volledige studierapport: Phase II Trial of the CDK4 Inhibitor PD0332991 in Patients With Advanced CDK4-Amplified Well-Differentiated or Dedifferentiated Liposarcoma moet u betalen. Het abstract ervan heb ik onderaan geplaatst
19 juli 2011: vorig jaar kwam het nieuws naar buiten dat een bepaald middel de groei van hersentumoren zou stoppen. Inmiddels is in New York een fase I studie gedaan met dit middel bij patienten met nierkanker en lymfklierkanker. In het academisch ziekenhuis Groningen zijn inmiddels laboratoriumproeven met dit middel gedaan. Hier het abstract van de studie met patienten uit New York:
Br J Cancer. 2011 Jun 7;104(12):1862-8. doi: 10.1038/bjc.2011.177. Epub 2011 May 24.
Phase I study of PD 0332991, a cyclin-dependent kinase inhibitor, administered in 3-week cycles (Schedule 2/1).
Source
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 1275 York Avenue, New York, NY 10021, USA.
Abstract
Background:This phase I, open-label, first-in-human study determined dose-limiting toxicities (DLTs) and maximum tolerated dose (MTD) of PD 0332991, an oral cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor with potent anti-proliferative activity in vitro/vivo.
Methods:A total of 33 patients with retinoblastoma protein-positive advanced solid tumours or non-Hodgkin's lymphoma refractory to standard therapy or for which no therapy was available received PD 0332991 once daily (QD) for 14 days followed by 7 days off treatment (21-day cycles; Schedule 2/1).
Results:Six patients had DLTs (18%; four receiving 200 mg QD; two receiving 225 mg QD); the MTD was 200 mg QD. Treatment-related, non-haematological adverse events occurred in 29 patients (88%) during cycle 1 and 27 patients (82%) thereafter. Adverse events were generally mild-moderate. Of 31 evaluable patients, one with testicular cancer achieved a partial response; nine had stable disease (10 cycles in three cases). PD 0332991 was slowly absorbed (mean T(max) 4.2 h) and eliminated (mean half-life 26.7 h). Volume of distribution was large (mean 3241 l) with dose-proportional exposure. Using a maximum effective concentration model, neutropenia was proportional to exposure.
Conclusion:PD 0332991 was generally well tolerated, with DLTs related mainly to myelosuppression. The MTD, 200 mg QD, is recommended for phase II study.
- PMID:
- 21610706
- [PubMed - in process]
18 april 2010: Bron: Cancer Res. 2010 Apr 15;70(8):3228-38. Epub 2010 Mar 30.
Wetenschappers aan de universiteit van San Fransisco melden dat zij in preklinische studies in het laboratorium alswel bij dieren een medicijn PD-0332991 hebben getest dat de groei van tumoren in de hersenen (glioblastomen) zou stoppen. Uit verschillende studies bleek dat muizen zo lang zij dit medicijn innamen doorleefden met een hersentumor en de tumor zelf niet groeide. Zodra de wetenschappers stopten met dit medicijn gingen de tumoren weer groeien en stierven de muizen. De muizen in de controlegroep waren daarvoor al lang dood gegaan aan de tumoren.
Het medicijn slaat alleen aan bij die tumoren die een bepaald gen P16 missen in combinatie met bepaalde moleculen, de cycline-afhankelijke kinasen 4 en 6 (CDK4 / 6),of waarbij dit gen weinig aanwezig is. De status van dit gen in combinatie met CDK4 / 6, is gemakkelijk vooraf aan de behandeling vast te stellen aldus de onderzoekers. De wetenschappers zeggen ook dat zij dit medicijn nu onderzoeken en uitproberen bij dieren ingespoten met tumoren van Kahler - multiple myeloma en borstkanker.
Hier een bericht over dit medicijn van clinical trials:
Cancer Res. 2010 Apr 15;70(8):3228-38. Epub 2010 Mar 30.
Pharmacologic inhibition of cyclin-dependent kinases 4 and 6 arrests the growth of glioblastoma multiforme intracranial xenografts.
Michaud K, Solomon DA, Oermann E, Kim JS, Zhong WZ, Prados MD, Ozawa T, James CD, Waldman T.
Department of Neurological Surgery, Helen Diller Comprehensive Cancer Center, University of California San Francisco, California 94143-0520, USA.
Abstract
Activation of cyclin-dependent kinases 4 and 6 (cdk4/6) occurs in the majority of glioblastoma multiforme (GBM) tumors, and represents a promising molecular target for the development of small molecule inhibitors. In the current study, we investigated the molecular determinants and in vivo response of diverse GBM cell lines and xenografts to PD-0332991, a cdk4/6-specific inhibitor. In vitro testing of PD-0332991 against a panel of GBM cell lines revealed a potent G(1) cell cycle arrest and induction of senescence in each of 16 retinoblastoma protein (Rb)-proficient cell lines regardless of other genetic lesions, whereas 5 cell lines with homozygous inactivation of Rb were completely resistant to treatment. Short hairpin RNA depletion of Rb expression conferred resistance of GBM cells to PD-0332991, further demonstrating a requirement of Rb for sensitivity to cdk4/6 inhibition. PD-0332991 was found to efficiently cross the blood-brain barrier and proved highly effective in suppressing the growth of intracranial GBM xenograft tumors, including those that had recurred after initial therapy with temozolomide. Remarkably, no mice receiving PD-0332991 died as a result of disease progression while on therapy. Additionally, the combination of PD-0332991 and radiation therapy resulted in significantly increased survival benefit compared with either therapy alone. In total, our results support clinical trial evaluation of PD-0332991 against newly diagnosed as well as recurrent GBM, and indicate that Rb status is the primary determinant of potential benefit from this therapy. (c) 2010 AACR.
PMID: 20354191 [PubMed - in process]
Treatment with the CDK4 inhibitor PD0332991 was associated with a favorable progression-free rate in patients with CDK4-amplified and RB-expressing WDLS/DDLS who had progressive disease despite systemic therapy
-
Published online before print April 8, 2013, doi: 10.1200/JCO.2012.46.5476 JCO June 1, 2013 vol. 31 no. 16 2024-2028
- © 2013 by American Society of Clinical Oncology
Phase II Trial of the CDK4 Inhibitor PD0332991 in Patients With Advanced CDK4-Amplified Well-Differentiated or Dedifferentiated Liposarcoma
- Mark A. Dickson⇑,
- William D. Tap,
- Mary Louise Keohan,
- Sandra P. D'Angelo,
- Mrinal M. Gounder,
- Cristina R. Antonescu,
- Jonathan Landa,
- Li-Xuan Qin,
- Dustin D. Rathbone,
- Mercedes M. Condy,
- Yelena Ustoyev,
- Aimee M. Crago,
- Samuel Singer and
- Gary K. Schwartz
+ Author Affiliations
- All authors: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY.
- Corresponding author: Mark A. Dickson, MD, 300 E 66th St, New York, NY 10065; e-mail: dicksonm@mskcc.org.
-
Presented in part at the 48th Annual Meeting of the American Society for Clinical Oncology, Chicago, IL, June 1-5, 2012.
Abstract
Purpose CDK4 is amplified in > 90% of well-differentiated (WDLS) and dedifferentiated liposarcomas (DDLS). The selective cyclin-dependent kinase 4 (CDK4)/CDK6 inhibitor PD0332991 inhibits growth and induces senescence in cell lines and xenografts. In a phase I trial of PD0332991, several patients with WDLS or DDLS experienced prolonged stable disease. We performed an open-label phase II study to determine the safety and efficacy of PD0332991 in patients with advanced WDLS/DDLS.
Patients and Methods Patients age ≥ 18 years experiencing disease progression while receiving systemic therapy before enrollment received PD0332991 200 mg orally once per day for 14 consecutive days in 21-day cycles. All were required to have CDK4 amplification by fluorescence in situ hybridization and retinoblastoma protein (RB) expression by immunohistochemistry (≥ 1+). The primary end point was progression-free survival (PFS) at 12 weeks, with 12-week PFS of ≥ 40% considered promising and ≤ 20% not promising. If ≥ nine of 28 patients were progression free at 12 weeks, PD0332991 would be considered active.
Results We screened 48 patients (44 of 48 had CDK4 amplification; 41 of 44 were RB positive). Of those, 30 were enrolled, and 29 were evaluable for the primary end point. Grade 3 to 4 events included anemia (17%), thrombocytopenia (30%), neutropenia (50%), and febrile neutropenia (3%). At 12 weeks, PFS was 66% (90% CI, 51% to 100%), significantly exceeding the primary end point. The median PFS was 18 weeks. There was one partial response.
Conclusion Treatment with the CDK4 inhibitor PD0332991 was associated with a favorable progression-free rate in patients with CDK4-amplified and RB-expressing WDLS/DDLS who had progressive disease despite systemic therapy.
Footnotes
-
Supported by Pfizer and in part by National Cancer Institute, National Institutes of Health, Soft Tissue Sarcoma Program Project Grant No. P01 CA047179 (C.R.A., S.S, G.K.S.).
-
Authors' disclosures of potential conflicts of interest and author contributions are found at the end of this article.
-
Clinical trial information: NCT01209598.
lymfklierkanker, nierkanker, PD-0332991, liposarcomen
Gerelateerde artikelen
- 6 nieuwe doorbraken in de strijd tegen kanker worden gepresenteerd door het World Economic Forum met bijbehorende video
- 90 procent van mensen met uitgezaaide kanker heeft meerdere DNA afwijkingen. Slechts 5 procent kreeg ook optimale behandeling daarvoor.
- Antibiotica binnen een maand vooraf aan immuuntherapie met anti-PD medicijnen geeft veel slechtere resultaten op overall overleving dan zonder antibiotica bij verschillende vormen van primaire kanker.
- Anti-PD medicijnen zoals nivolumab, Pembrolizumab en atezolizumab gegeven als immuuntherapie geven zeer goede resultaten bij verschillende vormen van kanker met solide tumoren, zelfs zonder Ligand-1 receptorstatus copy 1
- Behandelen van kanker verschuift steeds meer van chemotherapie naar biologische behandelingen, gerichte therapie waaronder immuuntherapie met gemoduleerde virussen die de minste bijwerkingen geven
- Biomarkers zoals PD-L1, CD163+ en NRAS mutaties en gegevens zoals uitzaaiingen later ontstaan bepalen kans van effectiviteit van immuuntherapie met anti PD medicijnen bij melanomen
- Bloedtest, uitgevoerd op in bloed circulerend DNA (ctDNA) op DNA mutaties afwijkingen, kan heel nauwkeurig nagenoeg alle vormen van kanker ontdekken.
- Bloedtest (MCED) spoort kanker op nog voor de eerste symptomen optreden en geeft 97 procent zekerheid blijkt uit Pathfinderstudie
- Bloedtest op in bloed circulerende DNA mutaties voorspelt of immuuntherapie met checkpoint remmers / anti-PD medicijnen aan zullen slaan of niet. Meerdere DNA mutaties geven betere kansen op therapeutisch effect
- Bloedtest via witte bloedcellen (flow cytometry) ontdekt vroegtijdig kanker met solide tumoren met hulp van AI - arteficial Intelligence met een grote nauwkeurigheid van 95 procent
- Bloedtest geeft voor 96 procent nauwkeurige resultaten op wel of geen kanker en registreert zelfs al specifieke genmutaties verwant aan 7 verschillende vormen van kanker
- De biologische processen waarom en hoe kankercellen uitzaaien wordt beter begrepen, tumorcellen vroeger ontdekt en lijkt ook steeds beter te behandelen
- De huidige staat van moleculair testen in het behandelen van kankerpatienten met solide tumoren. Een uitstekend overzichtsartikel met de nieuwste ontwikkelingen over RNA, DNA en eiwitten anno 2019
- DRUP studie geeft bij 37 procent van de patienten alsnog een therapeutisch effect met 6 procent CR en 14 procent PR en 17 procent stabiele ziekte
- ESMO - European Society for Medical Oncology heeft een gids uitgegeven voor patienten over hoe personalised medicine werkt en stand van zaken
- FDA ondersteunt onderzoek naar personalised medicine op basis van mutaties ongeacht in welk lichaamsdeel de kanker zich het eerst openbaart.
- Geneesmiddel (ARS1620) verandert kankergen (KRAS mutatie) dat kwaadaardige tumoren beschermt tegen immuunsysteem in een doelwit voor immuunsysteem en helpt immuuntherapie kankercellen te elimineren
- Gerichte behandelingen met Aurora kinaseremmers geven soms uitstekende resultaten bij veel vormen van kanker. Een reviewstudie
- Immuuntherapie met pembrolizumab bij patiënten met verschillende vormen van uitgezaaide kanker met hoge microsatellietinstabiliteit (MSI-H) en DNA-mismatch-reparatie-deficiënte (dMMR) geeft uitstekende en duurzame resultaten op overall overleving
- Immuuntherapie met nivolumab zorgt voor duurzame en sterk verbeterde overall overleving bij verschillende vormen van kanker, melanomen, longkanker en nierkanker copy 1
- Internationale groep van 180 wetenschappers stelt rapport op hoe en met welke niet-toxische middelen - voedingsstoffen de effectiviteit te verbeteren, recidieven te voorkomen en de bijwerkingen te verminderen van personalised medicine
- Irina Kareva gebruikt wiskundige modellen die de dynamiek van kanker beschrijven, met het doel nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen die gericht zijn op tumoren.
- Kanker-actueel kan en wil helpen - begeleiden bij aanvragen van een volledig biomoleculair receptorenonderzoek en genenonderzoek
- Kankerremmende eiwitten kunnen bij mutatie die gen uitschakelt veranderen van kankerremmend in stimulerend, ontdekten Nederlandse onderzoekers
- Larotrectinib geeft bijzonder goede resultaten (76 procent respons met 12 procent complete remissies) bij alle vormen van solide tumoren met een positieve TRK Fusion mutatie
- Larotrectinib: Met de goedkeuring van Larotrectinib op basis van 1 specifieke afwijking en niet op basis van primaire tumor zorgt de FDA voor een doorbraak in het behandelen van kanker
- Lenvatinib Plus Pembrolizumab bij patiënten met inoperabele gevorderde nierkanker, buikvlieskanker, melanomen en andere gevorderde kanker met solide tumoren geeft uitstekende resultaten met meer dan de helft remissies van 50 procent of meer copy 1
- Medicijnen voorschrijven op basis van DNA profiel van de patient voorkomt 30 procent minder bijwerkingen blijkt uit internationale studie onder leiding van LUMC Leiden
- MSC-1 een medicijn dat de groei van de kankerstamcellen afremt door LIF blokkade en immuunsysteem activeert laat spectaculair goede resultaten zien in fase I studie.
- Mytomorrows breidt aanbod aan experimentele medicijnen voor kankerpatienten uit met 11 nieuwe nog niet geregistreerde medicijnen en stelt deze beschikbaar voor uitbehandelde kankerpatienten
- Nederland betaalt veel meer voor kankermedicijnen, soms tot 50 procent of meer, dan andere landen blijkt uit vergelijkend onderzoek tussen 18 landen copy 1
- NCI-MATCH-studie toont aan dat een biomoleculaire analyse - DNA en receptorenonderzoek - belangrijk is in hoe een kankerpatient te behandelen.
- Nieuw medicijn - PD-0332991 - stopt groei hersentumoren Glioblastoom in dierproeven. Zodra gestopt werd met dit medicijn gingen de tumoren weer groeien. Fase I studie bij 33 patienten met nierkanker en lymfklierkanker bevestigt veiligheid van dit middel
- Nieuwe, dure kankermedicijnen zijn voortaan sneller beschikbaar door het Drug Access Protocol (DAP) dat is ontwikkeld door oncologen, verzekeraars en Zorginstituut Nederland
- Overzicht van alle wereldwijd geregistreerde medicijnen binnen immuuntherapie en lopende studies met immuuntherapie copy 1
- Overzicht van studies met medicijnen en behandelingen om tumoren met KRAS mutaties aan te pakken. Vooral combinatiebehandelingen zijn veelbelovend.
- PI3K/AKT/mTOR pathway speelt cruciale rol in apoptose proces, DNA herstel, metabolisme in de cel en angiogenese.
- Pembrolizumab - Keytruda geeft bij solide tumoren van verschillende oorsprong 21 procent complete remissies en 53 procent gedeeltelijke remissies.
- Personalised medicine door receptorenonderzoek geeft veel betere resultaten in fase 1 studies dan experimenteel onderzoek zonder receptorenonderzoek
- Prof. Bernards over de doorbraak bij darmkanker met Kras mutatie en bij melanomen met BRAF mutatie in DWDD van donderdag 27 maart 2014
- POLE mutatie: veel kankerpatienten met erfelijke vormen van kanker hebben naast een P1-ligand een POLE mutatie en reageren goed op immuuntherapie met anti-PD medicijnen - checkpointremmers als pembrolizumab en nivolumab
- Radiotherapeutisch stimulerend middel NBTXR3 geeft in combinatie met anti-PD-1 medicijnen alsnog uitstekende resultaten bij patiënten die ziekteprogressie lieten zien ongeacht eerdere behandeling met anti-PD-1 medicijnen
- Rozlytrek (entrectinib), een tyrosine kinase remmer, goedgekeurd door FDA als medicijn voor solide tumoren met NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase) gene fusion. Dit is 3e goedgekeurde medicijn op basis van mutatie.
- Tweede primaire vorm van kanker bij een kankerpatient wordt steeds vaker bekend bij de diagnose (2 tot 17 procent) door betere diagnose technieken en verfijnder biomoleculair onderzoek
- Tumorindeling mede aan de hand van biomarkers - biomoleculaire profielen is nodig en zal behandelingen sterk veranderen voor veel kankerpatiënten. Van 10 procent nu tot 50 procent straks. Aldus grote studie van het TOGA
- Vaccin tegen KRAS positief gemuteerde vormen van kanker - darmkankers en longkanker o.a. - wordt gecombineerd met trametinib een anti-PD medicijn in fase I studie na hoopvolle resultaten.
- Voorbeeldrapporten van receptoren en DNA testen - biomoleculaire profielen uitgevoerd door Caris Lifesciences - van alvleesklierkanker, hersentumoren, melanomen en longkanker
- Vroege diagnose van kanker is de toekomst en is vaak al mogelijk: zie TED talk
- Algemeen: overzicht van artikelen waarin personal medicine een rol speelt.
Plaats een reactie ...
Reageer op "Nieuw medicijn - PD-0332991 - stopt groei hersentumoren Glioblastoom in dierproeven. Zodra gestopt werd met dit medicijn gingen de tumoren weer groeien. Fase I studie bij 33 patienten met nierkanker en lymfklierkanker bevestigt veiligheid van dit middel"