Wat zijn fase I, II en III studies en wat heb je er als deelnemende patient nog aan?

Update 27 april 2011:

In het wetenschappelijk onderzoek en bewijs worden de drie fases, fase I, II en III altijd genoemd als noodzakelijk als het gaat om het bewijs te leveren dat bepaalde nieuwe medicijnen werkelijk werken en de voordelen opwegen tegenover de nadelen. In een fase I studie worden nieuwe middelen puur experimenteel getest op veiligheid zoals onderstaand artikel uit een vakblad (Monitor) van het Academisch Ziekenhuis Rotterdam laat zien.
In een fase II studie worden de medicijnen die beloftevol waren in de eerste fase bij grotere groepen patiënten gerandomiseerd getest. Gerandomiseerd wil zeggen dat de patienten wroden verdeeld via loting in twee of meerdere groepen, zonder dat de patient en de behandelende artsen weten wie het medicijn krijgt en wie niet, bv. deze groep patienten krijgt dan een placebo of een ander medicijn waarmee het te onderzoeken medicijn wordt vergeleken.

In de fase III studie moeten de resultaten uit de eerste twee fases worden bevestigd, en worden de resultaten ook vergeleken met bestaande medicijnen en placebo en wordt er nauwkeurig gekeken naar bijwerkingen en dan bij grotere groepen patiënten. Een fase III studie wrodt bijna altijd in meerdere ziekenhuzien, liefst in meerdere landen uitgevoerd.

Voordat een medicijn op de markt mag moeten de onderzoeks resultaten gepubliceerd worden in een toonaangevend medisch tijdschrift zodat collega's en andere onderzoekers de gelegenheid hebben het onderzoek aan een kritische analyse te onderwerpen. Dit wordt ook wel peer review genoemd.

In onderstaand artikel wordt beweerd dat alle patiënten goed op de hoogte zijn van de uitgangspunten, maar onderzoek heeft aangetoond dat patiënten die meedoen aan trials met chemo in de fase I en II heel slecht worden geïnformeerd en 60% is absoluut niet op de hoogte van het experimentele karakter van de studie.

Zie daarvoor artikel van onderzoekster Symone Detmar aan het NKI onder kanker en media. In feite word je als patiënt gewoon als proefkonijn gebruikt. Als je dit weet en hiervoor bewust kiest is daar niets mee mis en is het ook begrijpelijk als je net van de arts te horen hebt gekregen dat je nooit meer beter zult worden. Elke strohalm wordt dan aangegrepen. Maar het lijkt ons goed om als patiënt wel naar de gevolgen en procedure en kansen te vragen voordat je met zo'n experiment in zee gaat.

Hier het artikel uit Monitor al uit 2002, ook ooit te lezen op de site van het KWF:

De Doorvechter: Experimentele fase-1 studies tegen kanker

De kans dat ze er zelf baat bij hebben is uiterst gering. Toch onderwerpen
jaarlijks zo'n 150 terminale kankerpatiënten in het AZR-Daniel den Hoed zich aan
experimentele middelen. Wie zijn zij? "Geen uitgeteerde wezens met
ingevallen ogen, maar strijdlustige mensen die niet willen afwachten maar vechtend ten onder gaan."

Er is niets aan uw ziekte te doen, was hen vooraf te verstaan gegeven. De 36 kankerpatiënten met een Gastro Intestinale Stroma Tumor(GIST) koesterden dan ook bepaald geen hoge verwachtingen toen zij in de zomer van 2000 in AZR-Daniel den Hoed bij wijze van experiment voor het eerst 'STI 571' (noot redactie: Inmiddels is dit middel onder de naam Gleevec - Glivec als medicijn verkrijgbaar) kregen toegediend. Dit middel was zo nieuw dat het niet eens een echte naam had.

Gastro Intestinale Stroma Tumor is een zeldzame variant van een kanker die uit steunweefsels voortkomt. Per jaar krijgen vijftig mensen in Nederland deze kanker, die tot dusver onbehandelbaar was. De boosdoener is een eiwit in de celwand dat, wanneer het geactiveerd wordt, tot ongebreidelde celdeling aanleiding geeft. STI 571 bleek bij een andere aandoening, chronische myeloïde leukemie, al wel te werken (zie pagina 28, artikel 'Vliegende start'). Het nieuwe medicijn sloeg boven verwachting ook aan bij de GIST-patiënten. STI 517 bleek in staat een stukje van het 'slechte' eiwit te remmen dat ongeremde celdeling bevordert. Na drie maanden medicatie
innemen was bij bijna 90% van de deelnemende patiënten de tumor aanzienlijk geslonken. De klachten waren grotendeels verdwenen. "We zijn nu een jaar verder en deze mensen lopen nog allemaal rond", stelt prof. Jaap Verweij tevreden vast. Hij is hoofd sectie Experimentele Chemotherapie van de afdeling Interne Oncologie. "Of deze patiënten ook werkelijk genezen zijn zullen we pas over twintig, dertig jaar weten. Maar dat ze er baat bij hebben staat vast. Ze kunnen in elk geval goed leven met hun ziekte. Ze hebben nergens last van en de meeste mensen zijn weer gewoon aan het werk".

Zeldzame voltreffer
Voor de groep GIST -patiënten keerden onverwacht op het laatste moment de kansen. Maar het gros van de deelnemers aan zogeheten fase 1-onderzoeken heeft zelf geen tot weinig baat bij een behandeling. Fase 1-onderzoeken zijn studies waarin nieuwe medicijnen tegen kanker voor het eerst worden toegediend aan mensen. Dat gebeurt uitsluitend bij patiënten bij wie de bestaande behandelingen niet meer helpen of bij patiënten met een vorm van kanker waarvoor nog geen behandeling bestaat. "Het doel van fase 1 is primair het beschrijven van bijwerkingen", legt internist-oncoloog drs. Maja de Jonge uit, "en vaststellen wat de optimale dosering is om verder onderzoek te doen. Daarnaast hoop je natuurlijk altijd dat het effect heeft op de tumorgroei. Maar die kans is heel klein. Dat vertellen we mensen ook duidelijk als ze bij ons komen. Dat patiënten er toch voor kiezen om deel te nemen aan deze onderzoeken, is vaak omdat ze iets willen dóén tegen hun ziekte. Ze willen niet afwachten tot de klachten toenemen en hun toestand verder achteruitgaat, maar strijdend ten ondergaan. Andere mensen nemen deel uit altruïstische overwegingen, maar zij vormen een minderheid."

Het 'Grote niets'

De ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen tegen kanker is een van de speerpunten van Interne Oncologie. Zeker de helft van de tijd spendeert deze afdeling aan experimentele chemotherapie. Per jaar voert AZR-Daniel den Hoed tien tot twaalf fase1-onderzoeken uit, waaraan zo'n honderdenvijftig mensen vrijwillig deelnemen. Daarnaast lopen er nog een aantal fase 2- en fase 3-studies (zie kader). Al deze studies leiden soms wel degelijk tot resultaten, ook al zijn de middelen experimenteel en wordt gewaarschuwd tegen valse hoop. AZR-Daniel den Hoed heeft bijvoorbeeld in het verleden fase1-studies gedaan voor Hycamtin en Taxotere, medicijnen die tegenwoordig regulier worden gebruikt bij de behandeling van patiënten met respectievelijk eierstok- en borstkanker.
Binnenkort wordt Capecitabine geregistreerd, een middel tegen kanker aan de dikke darm. Ook dat is in AZR-Daniel den Hoed bestudeerd. Maar veel experimentele middelen verdwijnen uiteindelijk ergens tijdens het lange traject in 'het grote niets'. Ze doen niet wat ze moeten doen en komen dan niet in de apotheek terecht. Het zijn meestal heel gemotiveerde mensen met een sterke behandelwens die willen deelnemen aan de experimentele onderzoeken. Maar niet iedereen die is 'uitbehandeld' komt in aanmerking. Voor de onderzoeken gelden strenge eisen ter bescherming van deelnemende patiënten. Deze zijn vastgelegd in protocollen. Een belangrijk en ook opmerkelijk criterium is de lichamelijke conditie van de patiënt, die goed moet zijn. Nieren, lever, longen en hart moeten optimaal functioneren. Dat lijkt een onmogelijke eis bij mensen die in een terminale fase verkeren, maar volgens Dr. Verweij verkeren veel kankerpatiënten nog in prima conditie. Vanwaar deze eisen? "Hun organen moeten goed werken, anders zou het risico op bijwerkingen te groot worden. We werken immers met medicijnen die nooit eerder aan mensen zijn toegediend."

Verkeerd Beeld
Prof. Verweij merkt op dat er nog altijd veel misvattingen leven over de patiënten die deelnemen aan vroegklinische onderzoeken, zelfs onder artsen.
"Het beeld bestaat van uitgeteerde wezens met ingevallen ogen, die in bed liggen en bij wie aan alle kanten bloed wordt afgetapt. Dat is absoluut niet het geval. Het zijn mondige patiënten die zélf de keuze maken na uitgebreid geïnformeerd te zijn. Ook wordt ten onrechte verondersteld dat bij fase 1-studies de zorg voor de patiënt opzij geschoven wordt. Dat klopt evenmin." "Verder wordt het ook wel 'onethisch' genoemd wat wij doen", voegt De Jonge daaraan toe. "Dat beweren meestal mensen die niet goed weten wat fase 1-onderzoek inhoudt. Alles wat wij doen gebeurt met de grootst mogelijke zorgvuldigheid. Alle beslissingen worden in het onderzoeksteam besproken. Een ethische commissie waakt erover dat alles volgens de regels verloopt."

Opgevoerde doses
Hoe verloopt een onderzoek met experimentele chemotherapie? De eerste groep patiënten begint met een lage veilige dosis, waarvan de hoogte is afgeleid uit dierexperimenteel onderzoek. Verdragen zij dat goed, dan krijgt een volgende groep een iets hogere dosis toegediend. Dat gaat net zolang door totdat er bijwerkingen optreden. De Jonge: "Je probeert een zo hoog mogelijke dosis te bereiken met bijwerkingen die nog net acceptabel zijn. Je balanceert op het scherp van de snede. Als we die informatie hebben verzameld, is fase 1 afgesloten. Dat betekent niet dat de mensen die de medicijnen nog gebruiken ineens moeten stoppen. De behandeling wordt voortgezet zolang de patiënt daar baat bij heeft. Alleen gebeurt dat niet meer in het kader van het experiment. Naast de fase 1-behandeling, bieden we deze patiënten de beste palliatieve zorg die we hebben." Verweij: "De beste zorg die kankerpatiënten kunnen krijgen, zou je kunnen stellen, is de zorg die binnen de kaders van een wetenschappelijk onderzoek valt. Dan krijgen ze namelijk alle aandacht, kunnen ze hun verhaal kwijt, wordt er naar hen geluisterd. Bovendien worden de nieuwste behandelingen op hen toegepast. Zo hadden onze patiënten in 1988 al baat bij Zofran, het eerste middel in een nieuwe klasse van antibraakmiddelen. Dat middel kwam voor andere mensen met kanker pas drie jaar later, in 1991, ter beschikking."

Registratie: lange weg

Aan het registreren van nieuwe medicijnen, ook die tegen kanker, gaan jaren van intensief wetenschappelijk onderzoek vooraf. Na literatuur- en laboratoriumonderzoek volgt klinisch onderzoek, waarbij patiënten zijn betrokken. Bij Phase 1 wordt gekeken hoe het middel zich in het menselijk lichaam gedraagt en hoe de patiënt zelf het verdraagt. Het doel is het patroon van bijwerkingen vast te leggen en de optimale dosering te bepalen voor verder onderzoek. Ook wordt onderzocht hoe het middel in het lichaam wordt opgenomen en het lichaam weer verlaat. Mensen die hieraan meewerken wonen gewoon thuis en komen geregeld naar AZR-Daniël den Hoed. Doel van fase 2 is nagaan of een nieuw medicijn (of een nieuwe combinatie van medicijnen) een tumorremmend effect heeft bij een bepaald soort kanker.
Net als bij fase 1 kunnen aan fase 2-onderzoek alleen patiënten deelnemen bij wie een standaardbehandeling geen effect heeft. Bij fase 3 wordt een tot dan gebruikelijke behandeling vergeleken met een nieuwe behandeling. Hieruit moet blijken of het nieuwe middel inderdaad beter is dan het bestaande. 'Beter' wil zeggen: betere overlevingskansen voor de patiënt of minder bijwerkingen.

Bovenstaand artikel is overgenomen uit Monitor, het magazine van het Academisch Ziekenhuis Rotterdam en de faculteit der geneeskunde en gezondheidswetenschappen van de Erasmus Universiteit Rotterdam

Bron: Monitor, Pia Kleijwegt, december 2001/januari 2002

Plaats een reactie ...

1 Reactie op "Wat zijn fase I, II en III studies en wat heb je er als deelnemende patient nog aan?"

Gerelateerde artikelen